β细胞再生——糖尿病的新疗法

糖尿病很大程度上是由产生胰岛素的胰腺β细胞减少引起的。β细胞移植是借助人类干细胞进行的。

目录

1. 糖尿病如何导致β细胞质量减少？
2. 刺激β细胞复制的策略有哪些？
3. 胰腺祖细胞如何有助于治疗糖尿病？
4. 哪些药物可以刺激β细胞转化？
5. DYRK1A如何帮助治疗糖尿病？
6. β细胞再生疗法安全吗？

介绍

糖尿病是全球范围内的一个重要的公共卫生问题。世界卫生组织估计，全世界有4.4亿人患有糖尿病，绝大多数是2型糖尿病，而1型糖尿病则影响5%的人。大多数2型糖尿病患者和大多数1型糖尿病患者的胰腺β细胞数量都会减少。

此外，只有30%的1型糖尿病或2型糖尿病患者使用目前可用的药物达到ADA（美国糖尿病协会）的血糖控制治疗目标。由于这些因素，人们尝试通过器官捐献者的整个胰腺移植、分离的人类胰岛移植、来自人类胚胎或诱导性多能干细胞的β细胞移植以及基因疗法来恢复1型糖尿病患者的正常β细胞质量。

通过开发能够刺激人类β细胞分裂、生长或再生的药物。后者开发再生人类β细胞的药物领域正在迅速发展。目前普遍认为，现在有可能刺激成人人类β细胞的再生，尽管仍然存在许多灰色地带和困难。

糖尿病如何导致β细胞质量减少？

尽管胰岛素抵抗是 2 型糖尿病的一个重要诱因，但大多数肥胖和胰岛素抵抗患者并没有患糖尿病。这表明胰岛素抵抗只是导致 2 型糖尿病的几个因素之一。尽管与正常人有很大的重叠，但尸检调查显示，与年龄、性别和体重指数匹配的正常人相比，一些 2 型糖尿病患者的胰腺 β 细胞质量减少了 40% 至 60%。

许多 2 型糖尿病患者的 β 细胞质量下降，可能是由于以下因素造成的：

1. GWAS（全基因组关联）研究表明，β细胞质量或功能存在遗传倾向性下降。

2. 胎儿期和儿童期β细胞质量发育不良。

3. 由糖毒性、脂毒性和内质网应激引起的β细胞去分化，所有这些都是由胰岛素抵抗、过多的热量摄入或上述因素的组合引起的胰岛素需求增加引起的。

由于自身免疫性破坏和人体β细胞分化不良，1型糖尿病也会降低β细胞质量。根据尸检研究，1型糖尿病患者残留的β细胞质量估计在2%至40%之间。值得注意的是，大多数1型糖尿病患者即使在50至80年后仍会继续产生一些胰岛素，绝大多数人在尸检时还保留了一些残留的β细胞。

刺激β细胞复制的策略有哪些？

人们研究了各种策略来快速有效地补充细胞团。许多因素促进细胞增殖。研究表明，可以给幼鼠施用外源刺激来增加细胞生长。外界刺激刺激成年啮齿动物细胞增殖的能力尚不确定。一些研究表明，成年小鼠中新的胰岛素表达细胞的主要来源是胰腺切除术引起的细胞复制或细胞死亡。

其他研究表明，许多糖尿病性损伤，如部分胰腺切除术、链脲佐菌素注射和胰管结扎，都没有增加成年小鼠的细胞增殖。

通过化学筛选，发现了几种可能促进细胞复制的药物。这些药物包括DYRK1A抑制剂，如 Harmine、氨基吡嗪化合物和5-碘化物，它们通过阻断钙调磷酸酶/Nfat/Dyrk1a信号传导来促进细胞增殖。骨保护素和地诺单抗通过抑制核因子-B配体通路的受体激活剂来促进人类细胞增殖。此外，高通量 RNAi（核糖核酸）筛选显示，沉默CDKN2C/p18或CDKN1A/p21可促进休眠成人人类细胞重新进入细胞周期。

胰腺祖细胞如何有助于治疗糖尿病？

治疗糖尿病相关细胞功能不全的一种潜在策略是增加细胞增殖。然而，鉴于1型糖尿病中β细胞几乎完全丧失，刺激β细胞新生可能是一种比增加β细胞增殖更实用的糖尿病治疗方法。新生是产生胰岛素的细胞产生的过程，要么通过从其他胰腺细胞转化，要么从干细胞/祖细胞分化。

尽管有证据表明所有胰腺细胞谱系（包括导管、内分泌和外分泌）都来自胚胎多能祖细胞，但成体细胞祖细胞的存在仍然是糖尿病研究中最有争议的问题。许多研究表明祖细胞是细胞的来源。胰腺导管上皮是出生后胰岛和腺泡组织的假定祖细胞。

在部分胰腺切除引起的再生灶中发现了表达Pdx1、Hnf6、Foxa2、Tcf1/2和Sox9（胚胎胰腺上皮的标志物）的新导管细胞，从而导致新胰叶的发育。这些作用意味着新导管细胞是胰腺再生组织的祖细胞。

哪些药物可以刺激β细胞转化？

谷氨酸脱羧酶将谷氨酸转化为中枢神经系统中的抑制性神经递质γ-氨基丁酸（谷氨酸脱羧酶）。胰腺胰岛细胞，特别是细胞，含有高浓度的γ-氨基丁酸和谷氨酸脱羧酶。

1型糖尿病中的一个重要自身抗原是谷氨酸脱羧酶的一种异构体，称为谷氨酸脱羧酶65。γ-氨基丁酸可促进细胞增殖并防止链脲佐菌素诱发的糖尿病小鼠模型和移植的人类胰岛细胞的细胞死亡。在胰岛细胞的质膜中，细胞产生的γ-氨基丁酸与代谢型G蛋白偶联受体GABAB和离子型受体GABAA（钙离子通道）相互作用并激活它们。当配体与受体结合时，细胞的胰岛素分泌增加，而细胞的胰高血糖素释放受到抑制。

此外，γ-氨基丁酸给药可增加胰岛质量和细胞样数量，同时导致移植的人类胰岛细胞丢失。然而，需要更多的研究来充分了解γ-氨基丁酸在将细胞转化为细胞中的作用机制。γ-氨基丁酸可能作用于细胞中的γ-氨基丁酸A受体，其抑制Arx表达的能力就是明证。此外，通过调节CD4+T细胞和人外周血单核细胞释放细胞因子，γ-氨基丁酸可能在1型糖尿病中发挥免疫抑制调节剂的作用。

总之，在糖尿病小鼠模型中，使用γ-氨基丁酸治疗可促进细胞转化为细胞，促进细胞复制，并抑制免疫反应。鉴于这些作用，γ-氨基丁酸可能具有抗糖尿病作用，可用于治疗1型糖尿病。

青蒿素是细胞转化为细胞的潜在激活剂。根据一项研究，青蒿素会损害细胞身份。它通过使Arx从细胞核移动到细胞质，随后被阻断，从而导致胰岛素在细胞中表达。此外，青蒿素在细胞向类细胞的转分化过程中以依赖gephyrin的方式增强γ-氨基丁酸受体信号传导。

DYRK1A如何帮助治疗糖尿病？

T细胞家族中激活的核因子中的四种转录因子被激酶DYRK1A和其他底物蛋白磷酸化。T细胞中激活的核因子通常存在于细胞质中并被磷酸化。钙调蛋白在钙进入β细胞时被触发，这可能是对葡萄糖、磺酰脲或GLP1 受体激动剂的反应。然后钙调蛋白激活磷酸酶钙调磷酸酶。钙调磷酸酶使T细胞中激活的核因子去磷酸化，使它们进入细胞核，在那里它们与靶基因的调控区域结合，激活编码细胞周期蛋白和cdks的基因（例如cdk1、细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白E）并抑制编码细胞周期抑制剂的基因（例如p57KIP2和p15INK4）。这导致刺激β细胞增殖。

激酶DYRK1A磷酸化T细胞家族中激活的核因子中的四种转录因子和其他底物蛋白。T细胞中激活的核因子通常被磷酸化并存在于细胞质中。钙调蛋白在钙进入β细胞时释放，例如响应葡萄糖、磺酰脲或糖原样肽-1受体激动剂。然后磷酸酶钙调磷酸酶被钙调磷酸酶激活。

钙调磷酸酶使T细胞中激活的核因子去磷酸化，使它们到达细胞核，在那里它们与靶基因的调节区域结合，激活和抑制编码细胞周期抑制剂和细胞周期蛋白（如cdk1、细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白E）（如p57KIP2和p15INK4）的基因。结果，β细胞增殖受到刺激。

β细胞再生疗法安全吗？

在过去DYRK1A的使用中，用于抑制剂的两种主要天然哈尔明来源是中东植物Peganum harmala（用于熏香、口服浸剂和吸入剂）和南美藤本植物Banisteriopsis caapi（死藤水的来源）。

死藤水一直是西方研究最多的主题。南美巫师使用与哈尔明有关的物质至少已有一千年历史。死藤水由藤本植物 Banisteriopsis caapi（含有哈尔明）与含有5,5-二甲基色胺的 Psychotria Viridis 叶子混合制成。死藤水可以吸食、以粉末形式吸入，或以茶或浸剂形式口服。大多数关于死藤水的流行和学术文献都来自美国。

传统死藤水在适当剂量下可增强愉悦的情绪并产生视觉幻觉。剂量过大可能会导致恶心、呕吐、腹泻、嗜睡和意识不清。重要的是，尽管一个多世纪以来广泛使用，但几乎没有出现慢性疾病或死亡病例。

结论

人们提出了许多通过细胞再生来治疗细胞缺陷型糖尿病的方法。然而，这些技术中的大多数只在动物身上有效使用。虽然一些糖尿病治疗方案在啮齿动物模型中有效，但大多数在人类身上都失败了。临床失败的根本原因是1型糖尿病的自身免疫学特征。具体来说，致糖尿病T细胞不断识别和杀死新生细胞，导致这些新细胞死亡。幸运的是，保护新移植的​​胰岛细胞的方法和技术已经取得了进展。

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