概述：肝脏是执行500多种功能的重要器官。肝脏是我们最大的内脏器官，在分解食物和储存能量、排除毒素和抵抗感染方面起着至关重要的作用。肝脏疾病每年导致超过200万人死亡，这是一项重大的全球健康挑战。
严重和终末期肝功能衰竭患者唯一可用的治疗选择是肝移植。不幸的是，只有大约10%的需要肝移植的患者会接受肝移植，许多人在等待合适的供体时死去。干细胞研究可以为那些无法进行肝移植的人提供替代和新颖的疗法。
在这个部分：
什么是肝病？
肝脏疾病可能有多种原因和症状（见图1）。肝病可以遗传（有遗传原因）或由外部因素引起。虽然有多种类型的肝病，但肝损伤通常以相似的方式发展。
在肝病的早期阶段，随着身体试图治愈感染或损伤，器官会发炎。在疾病的这个阶段，如果得到诊断和适当治疗，肝脏可以再生。如果肝病得不到治疗，发炎的肝脏将开始形成疤痕组织，取代健康的肝组织。这称为纤维化。疤痕组织（或纤维组织）的堆积会减少血流量并阻碍肝功能。随着时间的推移，纤维化的肝脏仍然可以愈合。
急性肝病的特征是肝细胞广泛死亡和肝功能迅速恶化。更常见的是慢性肝病，肥胖、酒精、病毒感染或免疫系统疾病等多种因素均可导致肝脏形成慢性瘢痕。急性和慢性肝病都可能危及生命。
由长期损伤引起的肝脏慢性疤痕或肝硬化可能是严重危及生命的疾病，可导致肝癌或肝功能衰竭。一旦肝脏达到肝功能衰竭，它就会失去所有或几乎所有的功能，患者需要立即就医。现阶段的治疗选择有限。
肝脏再生
肝脏是我们唯一可以在受损后再生的内脏器官。这种再生部分归因于肝脏中的主要细胞类型，即肝细胞。肝细胞对于合成蛋白质和脂质、代谢碳水化合物以及肝脏的解毒功能至关重要。
肝细胞通常可以分裂以替换死亡的细胞，它们甚至可以修复肝脏的一些损伤。另一种被称为肝胆细胞的细胞类型可以排出胆汁，也可以协调肝脏修复。导致肝细胞或胆管细胞受损的肝病会降低肝脏的恢复能力。在严重损伤的情况下，被称为肝祖细胞的特殊细胞被认为会接管再生。疤痕组织的形成会限制肝脏自我修复的能力。正在进行研究以确定成人肝脏中是否存在干细胞，如果存在，它们如何发挥作用并补充肝脏。
导致肝病的原因
肝病可能有遗传原因或由外部因素引起，例如病毒、酒精和肥胖。
遗传学：遗传性肝病包括血色素沉着症、威尔逊氏病、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、酪氨酸血症和 Crigler-Najjar 综合征。这些遗传性代谢紊乱会导致某些物质在肝脏中过度堆积，并主要影响肝细胞。
感染：肝脏可能被寄生虫或病毒感染，最常见的是肝炎，这会导致损害肝脏的炎症。病毒可以通过受污染的食物或水、与受感染的人接触或通过血液或精液传播。
自身免疫性疾病：在某些自身免疫性疾病中，如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎，免疫系统攻击肝脏，导致肝脏疾病。
癌症：多种类型的癌症都会影响肝脏，包括肝癌、胆管癌和肝腺瘤（见图 2）。肝硬化、慢性肝炎感染、糖尿病、非酒精性脂肪肝、接触某些毒素和过量饮酒会增加患肝癌的几率。
其他原因：肝病通常也由长期酗酒、肝脏脂肪堆积以及某些处方药或草药引起。其他风险因素包括糖尿病、肝病家族史、纹身或穿孔以及共用针头。
常见肝炎病毒分型
肝病目前如何治疗？
目前是否可以治疗肝病取决于疾病状态和病因的具体情况。改变生活方式，例如减少饮酒或减轻体重，可以根据潜在问题改善某些肝功能。一些肝病可以通过药物或手术治疗，而某些代谢性肝病可以通过减少体内特定物质（如铁或铜）来治疗。
然而，已经发展为严重或终末期慢性肝病的肝病最终可能需要进行肝移植。在肝脏移植中，患病的肝脏被移除并用已故供体的健康肝脏或健康活体供体的部分肝脏代替。
肝移植有多种风险，包括器官排斥、免疫抑制的副作用、感染、出血、凝血和捐献肝脏衰竭。也有可能肝病在移植的肝脏中再次发生。
不幸的是，等待肝移植的患者数量远远超过可用的捐献者数量。许多人可能在等待肝脏移植时死亡。需要新的治疗方法来帮助全世界数百万患有肝病的人。
我们如何使用干细胞来了解和治疗肝病？
科学家们正在使用干细胞来更好地了解肝病，确定治疗肝病的潜在新药，并作为替代细胞的潜在来源。几种类型的肝病有可能通过基于干细胞的疗法进行治疗，包括代谢性肝病、急性肝衰竭和慢性肝病。
研究人员正在实验室中使用多能干细胞来研究肝病及其治疗方法。来自皮肤或血液的细胞可以被“诱导”成为处于胚胎样状态的细胞，称为诱导多能干细胞或iPS细胞。
然后可以诱导这些细胞成为体内的任何细胞类型。科学家们已经弄清楚如何模拟胚胎发育的各个阶段，从iPS细胞中获得干细胞衍生的肝细胞。这些干细胞衍生的细胞已被证明可以像正常肝细胞一样代谢食物、储存能量和排除毒素。这些iPS细胞可以在实验室中无限生长，并有可能用于产生大量可用于临床的肝细胞。
科学家正在研究干细胞以：
了解正常肝病和再生：肝脏是唯一能够再生的内脏器官。正常肝脏的再生被认为是由特化细胞进行的，包括肝细胞和肝祖细胞。通过研究正常的肝脏发育和再生，科学家们可能会发现治疗肝病患者的新方法。
改进诊断工具并确定新药：iPS细胞可来源于患有多种类型的遗传性肝病的患者。这些干细胞随后可用于产生与患者具有相同遗传异常的肝细胞。科学家们可以研究这些肝细胞与正常肝细胞的不同之处，并利用它们来确定有助于治疗的新药物。研究肝病的干细胞模型可以让科学家进一步了解进行性炎症和瘢痕形成过程中发生的情况，以便更好地针对未来的治疗。
尽早诊断肝病对于给患者最好的治疗和修复机会至关重要。研究各种患者来源的肝细胞也可以发现了解肝病及其进展的方法，有望更快地诊断肝病。
干细胞可以治疗哪些肝病
遗传性代谢性肝病：某些遗传性代谢性肝病的遗传原因已经确定。在这些情况下，可以使用CRISPR等过程对iPSC衍生的肝细胞进行基因校正。用基因校正的功能性肝细胞替代患病的肝细胞可能足以产生临床益处。可能发生这种情况的疾病示例包括1型酪氨酸血症和I型Crigler-Najjar综合征（导致高胆红素血症）。
急性肝衰竭：虽然急性肝衰竭可能因多器官衰竭的发展而复杂化，这需要不同的管理，但更换健康的肝细胞也可能足以有效治疗这种疾病。
慢性肝病：对于慢性肝病及其肝硬化的终末期表现，情况更为复杂，因为简单的肝细胞替代可能不足以纠正疾病。这是因为疤痕和炎症的程度可能会阻止移植细胞有效地存活和整合。因此，对于肝硬化，可能有必要开发针对瘢痕形成和炎症的疗法，以及替代或补充受损的肝细胞或胆管细胞。这些研究正在进行中。
生物人工肝：研究人员还使用干细胞衍生的肝细胞来设计外部设备，其功能类似于类似于肾透析机的人工肝。在这种移植替代方案中，活肝细胞将用于制造生物人工肝，通过在外部执行正常肝功能（例如清除毒素和产生关键蛋白质），可用于治疗肝病。这种设备还可以帮助延长患者需要移植之前的时间。
干细胞治疗肝病的临床现状如何？
截止2022年11，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肝病的临床研究项目有108项。
对于各种类型的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化、脂肪肝、自身免疫性肝病，已有多项基于细胞的临床研究。
肝功能衰竭
肝功能衰竭：肝衰竭是由病毒感染、酒精、药物、肝毒性物质等多种因素一起的肝脏损害，导致肝脏的合成、排泄和生物转化等功能发生严重或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主的一组复杂的临床症状。
肝衰竭多起病凶险，治疗难度高，预后较差。
干细胞治疗肝衰竭：
胎盘来源间充质干细胞分泌的外泌体参与胆管结扎引起的肝衰竭的肝再生：间充质干细胞外泌体在血管生成中起作用，对肝细胞再生起作用，可促进损伤的组织再生。
肝硬化
肝硬化：肝硬化是在肝细胞广泛坏死基础上产生肝脏纤维组织弥漫性增生，形成结节、假小叶，进而使肝脏正常结构和血供遭到破坏。
在中国，肝硬化是消化系统的常见病，年发病率为17/10万，多以乙肝病毒感染所致，且发病率逐年增高，失代偿期患者内科治疗效果欠佳，病情易反复并逐渐加重，生活质量极差，近年干细胞移植治疗肝硬化也初见成效。
干细胞治疗肝硬化：
这项I/IIa期临床安全性和有效性研究纳入6名肝硬化患者(男女均有)，6例患者使用间充质干细胞进行治疗。
研究得出结论：脂肪间充质干细胞在许多应用中被证明是安全的，是一种可行的潜在细胞治疗方法。用于治疗肝硬化患者的临床试验安全有效。
脂肪肝
脂肪肝：脂肪肝是各种原因引起的以肝细胞弥漫性脂肪变为病理特征的一种临床综合征。全球有四分之一以上的成人有脂肪肝，东西方国家患病率无显著差异。我国脂肪患病率高达27%，起病年龄趋向年轻化。
但随着疾病进展，会逐渐发展为非酒精性脂肪肝炎，甚至发展至肝硬化、肝癌。干预治疗除饮食控制、运动，降血脂等之外，目前尚无效果明确的针对性药物。
干细胞治疗脂肪肝：
脐带间充质干细胞输注可明显改善高血糖，减轻肝转氨酶升高，降低脂质含量，包括甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。此外，肝脏的组织学损害明显减少，表现为脂质积聚减少和肝脏脂肪变性减轻。脐带间充质干细胞可作为一种新型的治疗非酒精性脂肪肝的药物。
自身免疫性肝病
自身免疫性肝病：自身免疫性肝病是由于体内自身免疫异常引起的一组肝胆损伤性疾病。由于诊断技术的不断进步，自身免疫性肝病的总体检出率呈上升趋势，但临床中治疗手段有限，且一定数量的患者对内科针对性的治疗反应欠佳，寻找新的治疗方法一直是自身免疫性肝病研究的方向之一。
干细胞治疗自身免疫性肝病：
研究发现间充质干细胞可通过激活程序性死亡-1（PD-1）通路，发挥免疫抑制作用，改善自身免疫性肝炎小鼠的肝损伤。这些研究均提示干细胞移植可改善免疫反应从而改善自身免疫性肝病肝损伤。
查询干细胞治疗肝病的临床试验链接
未来展望：干细胞治疗可以减轻肝脏炎症，改善肝脏功能。对于重症肝病患者，基于干细胞的再生医学策略成为了新突破口。相信在不久的未来，无论是肝炎还是需要肝移植治疗的重症肝病，都会迎来更好的治疗局面，为肝脏疾病的治愈带来希望。
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