脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰不孕症的临床应用

卵巢早衰 (POF) 影响了大约1%-3%的40岁以下女性。雌激素水平降低、闭经、促性腺激素水平升高和成熟卵泡缺失是主要特征。

卵巢早衰的一些原因包括自身免疫性疾病、遗传疾病和环境因素。在大多数情况下，POF的病因是特发性的。早年卵巢功能下降会对女性的健康造成过多的严重影响，并可能导致心理后果。

POF的临床表现非常多样，可能导致严重的健康问题，包括不孕症、骨质疏松症和心脏病。

通过使用外源性促性腺激素诱导排卵，许多技术已被用于治疗POF。一些病例的结果令人鼓舞，但大多数接受此类技术治疗的患者并未产生积极影响。女性POF的治疗应及早开始，以防止在以后的生活中造成严重后果。女性治疗POF的唯一可靠方法是捐卵以建立妊娠，但这种方法在发育中的胚胎中存在母体基因节制缺点的人不太接受。此外，由于宗教和文化差异，这种方法对于许多夫妇来说并不是很容易接受。许多促排卵尝试均以失败告终，这是对患者造成严重心理后果的一个重要原因。

通过开发新的治疗技术来治疗卵巢早衰，是广大科研工作者一直在奋进的目标。间充质干细胞 (MSC) 已展现出治疗各种疾病的巨大能力。它是一种独特的、即将到来的干细胞的疗法，并且由于干细胞可以再生并具有自我修复的潜力，因此在临床实践中越来越多地取得进展；它们现在被用于治疗卵巢功能衰竭和不孕症。

本综述包括有关POF的病因、其有效治疗方法以及移植人脐带间充质干细胞 (hUCMSCs) 作为POF治疗选择的影响的信息。对干细胞疗法进行的大量研究证明，它是治疗不育症的有效方法。

导致卵巢早衰的病因

初级卵泡发育成次级卵泡，然后进一步进入窦状卵泡是称为卵泡发生的正常过程。这个过程之后是排卵。如果这一自然过程受到任何干扰，就会导致卵巢早衰。占POF近75%的大多数病例是特发性的。表格1中包括其他原因的列表。

POF的成因	例子
遗传的	特纳综合征、 FOXL2和FOXO3A突变、FSHR突变
自身免疫和卵巢功能	自身免疫性甲状腺炎、艾迪生病、糖尿病、重症肌无力和自身免疫性多腺体综合征
放疗和化疗	环磷酰胺和氮芥
感染	腮腺炎睾丸炎
酵素	芳香化酶缺乏症和 17α-羟化酶缺乏症
环境毒素	吸烟和电离辐射

目前治疗卵巢早衰的策略有哪些

治疗卵巢早衰的第一步是通过雌激素和黄体酮的替代疗法来缓解雌激素缺乏的症状和降低心血管疾病的风险并维持骨密度。

必须针对甲状腺功能减退症、肾上腺缺陷和自身免疫性疾病适当设计患者的适当既往病史。家族史应包括有关POF、任何遗传缺陷和所有阶段的卵巢功能不全的信息。应在实验室检查中重复FSH测试来确认。不幸的是，平均FSH水平并不表示卵巢功能增强，因为这些女性的生育能力仍然受损。已经进行了许多治疗POF的尝试，但所有这些方法都没有完全成功。干细胞移植是所有方法中最有效的治疗方法。表中列出了各种治疗策略的表2。

治疗策略
激素替代疗法 (HRT)	血清雌二醇、雌激素替代疗法、黄体酮替代疗法、雄激素替代疗法、经皮雌激素替代疗法、哌嗪雌酮硫酸盐、达普司通、炔诺酮、微粉化黄体酮和甲羟孕酮
褪黑激素疗法
脱氢表雄酮疗法
免疫调节	单克隆抗体、皮质类固醇等免疫抑制剂和胚胎外干细胞
干细胞疗法	间充质干细胞、卵巢干细胞、诱导多能干细胞

脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰不孕症的临床应用

近年来，随着全球医学者对干细胞的研究的逐渐深入，以这一方式干预修复卵巢早衰的临床科研也取得了丰富成果。一项干细胞治疗年轻女性卵巢早衰的结果显示：干细胞让卵巢早衰女性恢复生育能力，且推迟了患者的更年期。

干细胞疗法治疗卵巢早衰

在适当的情况下，干细胞是独特的多能细胞，具有分裂和转化为任何细胞组织的能力。干细胞具有自我再生和自我修复的特性，这就是它们适用于这种治疗的原因。它们可以分化成三个胚层，导致退化的卵巢恢复。最近对动物模型的研究证明，干细胞疗法是治疗卵巢早衰的有效方法，因为它可以在其他方法中恢复卵巢的结构和功能。对于POF的治疗，各种干细胞类型包括以下。

胚胎外干细胞：来自羊水的干细胞是多能的，来源于胚胎外层。它们从间充质干细胞中增殖更快。从羊膜腔液中移植干细胞可抑制卵泡的退化并维持其功能。

间充质干细胞：许多研究人员已经证明，间充质干细胞 (MSCs) 移植是治疗POF最有效的细胞方法。这些干细胞可以刺激许多机制，例如营养、旁分泌和分化。这有助于恢复组织损伤。骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 具有巨大的增殖和分化潜力。因此，它们被称为历史上公认的MSC的“黄金标准”。最近的研究表明，间充质干细胞也可以来自身体的各种来源，例如脐带、骨髓、羊水、胎盘、皮肤和脂肪组织。脐带来源的间充质干细胞 (UC-MSC) 具有产前和产后干细胞特征的特殊组合。本研究主要关注这一主题。

人脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰

hUCMSC疗法是治疗卵巢早衰的新兴方法。与其他来源的间充质干细胞不同，它具有相对简单、无痛的提取方法；多能性；和无限的自我修复特性。脐带来源的间充质干细胞可以迁移到受损组织或炎症区域，并发育成三个独立的胚层，帮助组织愈合。这些细胞表现出三种显着的作用：组织修复、免疫反应调节和抗癌能力。通过流式细胞术分析发现，脐带来源的间充质干细胞表达基质受体（CD44和CD105）和整合素标志物（CD29和CD51），但不表达造血标志物（CD34和CD45）。

人脐带间充质干细胞（hUCMSC）的重要性

人间充质干细胞 (MSC) 的巨大治疗潜力最近使其成为一种有前途的治疗方法。由于没有针对它们的免疫反应，与各种补充来源相比，hUCMSC的显着优势是废弃脐带的无痛收集过程和较少的伦理问题。当与受伤的人类子宫内膜基质细胞 (ESC) 一起培养时，hUCMSC会显著降低细胞凋亡率并增加ESC增殖。还观察到间充质干细胞迁移到受损组织并通过修饰免疫系统和分泌生长因子来恢复它们。由hUCMSCs通过旁分泌途径产生的细胞因子不是直接发育成生殖细胞，而是在卵巢早衰 (POF) 大鼠模型中改善卵巢功能的主要原因。

干细胞可以来自各种来源，例如胚胎、胎儿和骨髓。胚胎干细胞 (ESC) 因其更新速度快而成为干细胞治疗的理想候选者，但由于它们可能导致畸胎瘤，因此临床应用受到很大限制。骨髓干细胞等成体干细胞已成功用于自体目的，但有时会因年龄和数量的变化而受到限制。与这些相比，UC-MSCs已被证明更好，因为它们具有与ESCs相似的基因谱，并且再生速度比BM-MSCs更快。

曾经被认为是医疗废物的脐带现在被认为是一种有前途的MSC来源，因为它们具有非侵入性收集程序，而且不会受到伦理问题的困扰。由于其免疫调节特性，UC-MSC也引起了广泛关注。根据多项研究，脐带产生的MSC比成年的MSC更原始、更具增殖性和免疫抑制性。UC-MSC具有分化成卵母细胞样细胞 (OLC) 的先天能力，具有透明带样层，因此通过各种研究表明它是治疗不孕症的有效方法。

人脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰的临床案例

2020年，中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室在《Cell Prolif》杂志上发表了关于人脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰的临床案例分析的文章。该临床试验表明，脐带间充质干细胞移植可改善卵泡生长，尤其是在移植前闭经时间较短的患者中。该疗法有效地挽救了卵巢功能，没有出现严重的不良事件。

背景：卵巢早衰（POI）是一种严重影响女性生育能力的难治性疾病。越来越多的证据表明间充质干细胞 (MSC) 是再生医学中有前途的资源。在这项研究中，我们用脐带来源的间充质干细胞 (UCMSCs) 治疗了POI患者，然后通过随访调查了卵巢功能的恢复和临床结果。

材料和方法：61名诊断为POI的患者参与了这项研究。按照GMP标准分离培养UCMSCs，然后在阴道超声引导下原位注射移植至患者卵巢。我们监测了副作用、生命体征和临床变化，并在随访期间收集了血液学和影像学参数。

结果：所有患者均表现出正常的临床行为，没有严重的副作用或与治疗相关的并发症。脐带间充质干细胞移植挽救了POI患者的卵巢功能，如卵泡发育增加和卵子收集改善所示。闭经时间较短（<1年）的 POI患者在干细胞治疗后似乎更容易获得成熟卵泡，而卵巢状况较好的患者（术前窦卵泡）更有可能通过UCMSC注射获得更好的结果。POI患者UCMSC移植后临床成功分娩4例，均发育正常。

临床案例结论：临床试验结果表明，脐带间充质干细胞移植可能是卵巢早衰的治疗方法。

结论

对面临卵巢早衰引起的挑战的患者的身心健康有显着影响。患有POF的女性通常使用激素替代疗法来减轻雌激素不足的症状，但它并不是特别成功。

因此，需要更好的治疗选择来解决这个问题。通过各种研究类型进行了许多尝试，以找到治疗POF的最有效方法。与进行的其他多项治疗试验相比，干细胞疗法被视为治疗POF的最有效方法。

来自废弃脐带的间充质干细胞可用于治疗POF和不孕症，因为它们具有自我修复和再生的能力，以及增强卵巢功能的能力，增加卵泡数量，提高性激素水平，降低颗粒细胞凋亡率。这表明，与某些来源相比，源自脐带的间充质干细胞具有巨大的潜力。尽管UC-MSCs仍未完全融入临床实践，但最近研究的证据表明，它们可能被证明对治疗多种疾病非常有效。

这篇评论文章强调了人脐带间充质干细胞在干细胞治疗中的重要性，作为几位研究人员的首选治疗方法。

参考资料：

Garg K, Zilate S. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Infertility Due to Premature Ovarian Failure. Cureus. 2022 Oct 20;14(10):e30529. doi: 10.7759/cureus.30529. PMID: 36415442; PMCID: PMC9674197.

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