间充质干细胞治疗化疗引起的卵巢早衰不孕症的临床研究

卵巢早衰(POF)最近被称为卵巢功能不全(POI)，是一种具有挑战性和多重复杂性的疾病。POF被世界卫生组织 (WHO) 归类为高促性腺激素性性腺功能减退症。换句话说，卵泡刺激素 (FSH>40IU/L) 和低雌二醇水平的绝经期水平，在两个不同的环境中评估，除了闭经之外，40岁以下的女性在4-6个月内间隔至少4周。

在70%的POI案例中，不太可能确定单一的具体原因。尽管已经报道了许多因素，包括遗传、自身免疫或先前的抗癌治疗，无论是手术、放疗还是化疗；在许多情况下，原因仍然未知。

POI已被证明与排卵和激素分泌功能的丧失有关。无排卵肯定会导致不孕。由于卵巢雌激素分泌减少，其他疾病的发病率也会增加，包括阿尔茨海默病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代谢综合征、骨质疏松症、糖尿病和妇科癌症。

卵泡闭锁最有可能加速卵巢衰竭的机制，但详细的发病机制尚未完全了解。在许多情况下，静息的原始卵泡在这些卵巢中仍然可见，但它们无法对大量可用的FSH和黄体生成素 (LH) 作出反应。

尚无治疗干预被证明可有效恢复POI患者的生育能力，尤其是激素替代疗法 (HRT)，尽管该疗法具有明显的副作用，而且它既不能抑制FSH升高，也不能治愈卵巢功能受损。目前，捐卵仍然是POI女性确定妊娠的唯一可靠方法。即使这种方法是可行的，后代也不会与受体母亲有遗传关系。此外，由于各种文化和宗教原因，卵子捐赠在伦理上对许多夫妇来说是不可接受的。

对卵巢刺激的多次尝试通常是不成功的。这就解释了为什么POI的诊断会给患者带来严重的身心痛苦。迫切需要为POF的治疗开发新的有效进展。

间充质干细胞疗法给卵巢早衰患者带来了新的希望

有证据表明，细胞疗法，尤其是间充质干细胞疗法，已在POI中取得积极成果。不同来源的间充质干细胞已被用于治疗 POI动物模型。此外，临床试验正试图将MSC与卵巢活动的恢复联系起来。我们最近报道，在化疗诱导的卵巢衰竭小鼠模型中，卵巢内给药的BMSCs能够恢复卵巢激素的产生并重新激活卵泡生成。

人脐带作为细胞治疗的MSC来源已成功测试。这些MSC可以分化成许多其他具有相同中胚层来源的细胞，但更重要的是，由于人类白细胞抗原 (HLA)、MHCI类（主要组织相容性抗原）的低表达以及MHC类的缺失，它们不会引起免疫反应二。

在本研究中，我们使用从脐带血中提取的间充质干细胞作为通过非侵入性技术获取的、非免疫原性干细胞的丰富来源。脐带血间充质干细胞在该临床前模型中进行了测试，以证明使用它们作为化疗引起的POI的替代治疗选择的概念。

脐带血间充质干细胞治疗化疗引起的卵巢早衰临床前研究

背景：卵巢早衰 (POI) 是一种具有挑战性的疾病，目前的治疗选择有限。脐带血间充质干细胞 (UCMSCs) 已在包括 POI 在内的多种疾病中表现出良好的再生能力。

材料和方法：一项临床前小鼠病例与载体对照随机研究。三组中的每组都同时进行了两个实验。首先是证明UCMSCs恢复卵巢功能的能力。第二个是证明提高生育能力。总共36只小鼠被随机分配；6只小鼠分成3组，每组进行2次实验。第1组（对照组）、第2组（假化疗）、第3组（干细胞）。

结果：在第一个实验中，p<0.05) 与第2组相比，第3组与第2组相比抗苗勒管激素 (AMH) 血清水平升高 ( p<0.05)。免疫组织化学分析表明AMH、卵泡刺激素受体 (FSHR) 的表达更高第3组和第2组生长卵泡中的抑制素A。在第二个实验中，脐带间充质干细胞治疗后（第3组）妊娠率高于第2组，但仍低于第1组。

主要结果

间充质干细胞移植对体重的影响

干细胞植入两周后，第3组小鼠的总体重以及卵巢和其他雌激素依赖性器官（子宫和肝脏）显着增加（图 1).

脐带间充质干细胞恢复卵巢分泌功能

比较组间的总卵泡数结果显示第3组有利于p值<0.05，从干细胞植入时间起两周（图2)。

与第2组相比，第3组的激素特征显示为血清FSH水平显着降低40%±5 ( p<0.05)，血清AMH水平显着升高50%±2 ( p<0.05)。此外，与对照组相比，CTX 组的雌二醇显着下降，然而，UCMSCs组对对照组的正常水平表现出不断升级的态度（图3)。

免疫组织化学分析证实，与第2组相比，第3组生长卵泡中AMH、FSHR和抑制素A的表达更高（图4)。

• 如 (A) H&E所示，第1组（对照）平均卵泡数量和正常组织分布，第2组 (CTX) 无法确定卵泡且卵巢组织萎缩，第3组 (UCMSCS) 卵泡数量增加与复活的卵巢组织。
• ( B–D) 与第2组相比，第1组和第3组分别证实了AMH和促卵泡激素受体 (FSHR) 和抑制素A的表达增加。（比例尺40µm）

脐带间充质干细胞移植拯救卵巢排泄功能（排卵）

在三个月的繁殖期间，所有组1和3小鼠的交配率约为100%，而组1的交配率仅为25%。此外，第3组的幼崽总数为26只，但第2组一次怀孕仅产生两只幼崽。值得注意的是，潜伏期（怀孕天数）在各组之间没有显着差异。至关重要的是，第3组的交配水平明显高于第2组，但在较小程度上低于第1组。比例尺为40μm。(图5和图6)。考虑到一般身体状况，第3组中的所有小鼠外观正常，但第2组中有两只幼鼠出现全身体重减轻。

结论：我们证明了脐带间充质干细胞移植恢复卵巢早衰女性癌症幸存者生育能力的能力，以及作为具有治疗潜力的另一种干细胞来源。

结果：这项工作表明，脐带间充质干细胞移植治疗卵巢早衰具有更粗略的显示能力，可以改善因化疗而受损的卵巢的功能。随着年龄、遗传、化疗或自发等不同潜在原因导致失去生育能力的女性越来越多；脐带间充质干细胞应该被认为是一种有价值的干细胞来源，可以恢复生育潜能。

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