神经干细胞衍生外泌体治疗神经退行性疾病展现强大潜力

神经退行性疾病是由神经元和(或)其髓鞘进行性减少，随着时间的推移逐渐出现功能障碍的一类疾病。随着人口老龄化日益加重，神经退行性疾病发病率也逐年攀增，然而临床上缺乏明确诊断的金标准及有效的治疗方法。

近年来，研究发现，中枢神经系统中神经元及神经胶质细胞均可释放外泌体，携带特定成分，运输至临近或远隔细胞，从而发挥保护、抗炎、修复、再生等作用。然而在病理状态下，亦可携带异常物质导致细胞结构异常及功能紊乱，甚至神经元进行性丢失，在中枢神经系统疾病的发病与恶化中占重要地位。

神经干细胞来源的细胞外囊泡（NSC-EVs）是一种由神经干细胞（NSCs）分泌的双层脂质膜囊泡，由于其胞内循环释放作用时间长、生物稳定性良好、高穿透力和低免疫原性等特点，近年来受到了科学家们的广泛关注，并有望成为治疗神经系统疾病的新型药物。

近日，来自同济大学医学院郑加麟教授和夏骁寰研究员团队以“Neural stem/progenitor cell-derived extracellular vesicles: a novel therapy for neurological diseases and beyond”为题在Wiley发行的Medcomm发表综述，全面总结了NSC-EVs在神经退行性疾病、急性神经系统疾病、痴呆/认知功能障碍疾病等不同神经系统疾病中的功能研究和应用进展（如下图）。并对NSC-EVs目前存在的研究局限性和未来临床应用中存在的挑战进行了思考，同时也对NSC-EVs进一步的研究方向和在临床/基础研究中的应用前景进行了讨论。

神经干细胞外泌体治疗神经退行性疾病

在过去的几十年中，干细胞领域发展十分迅速，凭借其独特的理化性质和生物学功能，已被证明在包括神经系统疾病在内的众多疾病中发挥着良好的治疗作用，而神经干细胞作为一种中枢来源的干细胞则被看作是治疗神经系统疾病的一种有前途的治疗方式。

但由于潜在成瘤风险、容易导致免疫反应、作用时间短、胚胎伦理问题等原因，神经干细胞的临床应用仍然受到很大的限制，因此越来越多的科学家将目光转向了NSC-EVs。

NSC-EVs是神经干细胞释放的具有双层脂质膜包裹结构，存在于组织和生物体液中，越来越多的证据表明，NSC-EVs继承了亲本丰富的神经保护功能，能够被神经干细胞释放到胞外基质通过多种运输方式携带非编码RNA、蛋白质、脂质以及其他活性成分作用于靶细胞发挥作用。

NSC-EVs的小尺寸和低免疫原性特点能够让其在给药后避免被宿主免疫系统识别和清除，其双层膜结构和稳定的理化性质也能保护其携带的内容物不在运输过程中被降解，并且外周给药的NSC-EVs能够穿过血脑屏障，将生物活性物质运输到大脑；不仅如此，对其表面和内容物的进一步修饰还能使NSC-EVs更具靶向性。

接下来，该综述进一步系统性总结了目前报道关于NSC-EVs在不同病理过程中发挥的功能，指出NSC-EVs能够通过调控小胶质细胞功能减轻炎症、激活MEK/ERK通路减轻氧化应激水平、维持血脑屏障通透性、促进神经发生来缓解疾病进程，起到神经保护作用。除了前面提到的神经保护功能外，其他研究还显示NSC-EVs能够调控病毒进入细胞、运输功能性线粒体和改变小胶质细胞的形态。

除了对NSC-EVs自身功能的讨论，该综述同时也总结了不同神经系统疾病中NSC-EVs发挥的作用，作者将神经系统疾病分类为神经退行性疾病（在神经退行性疾病包括阿尔兹海默症、帕金森病、多发性硬化、视网膜退行性变）、急性神经系统疾病（脑卒中、急性脊髓损伤、创伤性脑损伤）和痴呆/认知功能障碍疾病（高脂饮食脑病、血管性痴呆、辐射性脑损伤、HIV相关脑病）三个部分，分别阐述了NSC-EVs在不同疾病中的作用模式和功能；同时作者也发现部分研究报道了NSC-EVs参与外周系统疾病的治疗例如坏死性小肠结肠炎和心肌梗死，同样取得了显著的治疗效果。

该综述还指出近年来关于NSC-EVs的研究除了其自身发挥治疗作用外，NSC-EVs也被视为一种潜在的药物递送平台进行研究。通过对NSC-EVs作为药物递送载体在多发性硬化、卒中后缺血缺氧疾病和辐射性脑损伤的应用进行总结，作者发现基于NSC-EVs的药物递送策略具有良好的治疗效果，能够提高神经系统疾病治疗药物的递送效率和安全性。

最后作者对NSC-EVs的未来发展方向和目前存在的问题进行了总结，作者指出尽管NSC-EVs被证明在各种神经系统和外周疾病中发挥着显著的治疗作用，但在基础研究和临床应用上仍存在着一些迫切需要解决的问题：

• 1、需要对NSC-EVs的细胞来源、生成过程和生物组成进行标准化，从而解决NSC-EVs的异质性带来的副作用。
• 2、细胞外囊泡是由外泌体、胞外体和不同类型的小囊泡组成的，区分不同类型囊泡的功能能够增强NSC-EVs的治疗效果。
• 3、目前仍然缺乏对EVs内容物分拣机制的了解，大大限制了EVs工程技术的发展。
• 4、仍然需要对EVs表面进行修饰避免在循环过程中被免疫细胞吞噬或被其他组织器官摄取。
• 5、需要建立更加安全、有效和高产的NSC-EVs的生产和纯化方式。总的来说，尽管有一些障碍限制了NSC-EVs的临床应用，但作者希望能够通过正在进行的和计划进行的更全面的研究来克服这些挑战，使NSC-EVs成为神经系统和其他疾病中中更具前景的治疗手段。

参考资料：

1.Neural stem/progenitor cell-derived extracellular vesicles: a novel therapy for neurological diseases and beyond. Medcomm. 2023,

https://doi.org/10.1002/mco2.214.https://mp.weixin.qq.com/s/o8Nf4ocWMmS1FJDyJoNS5A

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