干细胞治疗神经退行性疾病临床试验研究进展

中风和神经退行性疾病的发病率在现代社会逐渐增加，但仍然没有足够有效的治疗方法。干细胞是可以复制（自我更新）和分化进入人体的细胞，在基础研究中显示出重要意义，同时医生也将其用于临床试验以确定其有效性和安全性。现有临床试验主要针对中老年脑卒中或帕金森病患者（多为40-80岁），主要涉及经静脉和壳核注射间充质干细胞和骨髓间充质干细胞。干细胞治疗后患者的神经和运动功能得到恢复，在3个月至5年的随访期间发现安全性良好。

近期，中国泸州西南医科大学联合中国澳门特别行政区澳门大学中华医学研究院中药质量研究国家重点实验室在《Wiley Online Library》国际期刊杂志发表了一篇《干细胞治疗脑卒中及神经退行性疾病临床试验研究进展》的文章，文章回顾中风、阿尔茨海默病和帕金森病的所有临床试验和最新进展，希望未来干细胞疗法应用于临床，达到有效治疗率，造福患者。

上期讲到干细胞治疗脑卒中的临床试验研究进展。

本期重点回顾干细胞治疗神经退行性疾病的的临床试验研究进展。

简介：干细胞是具有细胞增殖和潜能的细胞，在再生医学中具有巨大的应用潜力。这些细胞具有两个特性，即通过多次细胞生长和细胞分裂循环自我更新的能力，同时保持未分化状态，以及在生命过程中分化为特殊细胞类型的能力。就效力而言，目前正在研究五种类型：全能或全能、多能、多能、寡能和单能细胞。

目前，神经系统疾病的干细胞疗法显示出巨大的潜力。最近的研究发现， BDNF修饰的人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 衍生的多巴胺能样神经元的移植改善了帕金森病 (PD) 大鼠的阿扑吗啡诱导的旋转行为。

在此，我们就目前干细胞在神经退行性疾病（阿尔茨海默病[AD]、PD）中的临床试验进行综述，介绍临床试验的进展，指导未来临床研究和临床的方向。以及寻找预防、治疗或诊断疾病的改进方法。

文献检索：文章四部分的检索情况如下，文献检索来源为PubMed，各篇文类型限定为“临床试验”（表1）。

表 1. 文献检索与选择。

干细胞治疗神经退行性疾病的临床试验

神经退行性疾病有很多，如亨廷顿舞蹈病、脊髓小脑性共济失调、运动神经元病等。这里选取阿尔茨海默病和帕金森病这两种疾病作为代表，对目前干细胞临床试验的应用进行讨论和总结。

干细胞治疗帕金森的临床试验：有9篇与干细胞治疗帕金森病相关的有效文章。我们阅读文章并提取临床试验的阶段、细胞干预、剂量、输注部位、试验数量（对照数量）、主要结果、安全性和年份作为下面的标题列表（表4）。

表4：干细胞治疗帕金森病 (PD) 的临床试验总结。

细胞	剂量	地点	试验次数（对照）	阶段	主要成果	安全	年
同种异体人大	2× 106	壳核	8个	/	运动改善和中脑多巴胺能活动增加的趋势（在 1 年的随访中）。观察到 OFF 条件下 UPDRS III 的改善，以及增强的中脑多巴胺能神经传递（在 4 年的随访中）。	安全的	2018
同种异体人大	3 × 10 7	单侧纹状体	21	/	症状好转了。	安全的	2016
自体间充质干细胞	1.02 × 10 8	动脉内（颅内）	5个	我	运动功能评定量表在所有六个月内都保持稳定。	不确定	2016
自体骨髓间充质干细胞	6 × 10 7	侧脑室	7	/	三名患者在统一 PD 评定量表 (UPDRS) 上表现出稳步改善，并且发现症状有主观改善。术后 12-36 个月内未发生严重不良事件。	安全的	2009年
自体SVF	6 × 10 7	面部肌肉和鼻腔	2个	/	注射后运动和非运动症状的质量改善，PDQ-39 和 UPDRS 运动评分明显降低（在 1 年和 5年随访时）。	不确定	2020
同种异体胚胎多巴胺细胞	未提及	壳核	34 (6)	/	症状显着改善（随访1-2年）。	不确定	2003年
同种异体人胚胎多巴胺神经元	未提及	壳核	20 (20)	/	人胚胎多巴胺神经元移植在重度 PD 患者中存活下来，并在年轻患者（60 岁或以下）中产生一些临床益处，但在老年患者中则不然。	不确定	2001年
同种异体 hRPE	1 × 10 6	连合后壳核	12	一/二	Scale-M 分数的改善峰值出现在 12 个月，然后在接下来的 24 个月内下降。手术耐受性良好（随访 12-36 个月）。	安全的	2012
具有超选择性动脉导管插入术的自体干细胞	/	动脉内（颅内）	50	/	统一 PD 评定量表的中位数改善 51.1%，大多数患者的神经功能得到改善。没有发现肿瘤或中风的迹象（在 4-9 个月的随访中）。	安全的	2010

注：阶段是指临床试验的阶段。标题中的剂量是指细胞剂量。如果剂量仅以每千克细胞数（细胞/千克）表示，则每名患者的细胞剂量重新计算为60千克。安全性判断标准为患者耐受性良好，随访期间无严重不良事件发生。

干细胞移植途径及剂量：最常用的干预措施是NPC、MSCs和其他包括SVF、胚胎多巴胺细胞、hRPE和超选择性动脉导管插入的干细胞，其中MSCs、SVF和超选择性动脉导管插入干细胞可以通过自体移植给药，而其他细胞通过同种异体移植给药。移植细胞的剂量比较相近，从最少的1×106个细胞到最多的3×107个细胞，大部分集中在106个数量级，多为单次移植。

只有一项研究使用两次单侧纹状体注射3×107NPC每一次间隔7-57个月，是所有干细胞治疗帕金森疾病中剂量最大、移植次数最多的一次，结果安全无明显副作用。注射部位是壳核、纹状体、侧脑室、动脉内（颅内）、面部肌肉和鼻腔。

使用的量表包括PDQ-39、UPDRS、Hoehn-Yahr和Schwab-England、PSP、统一帕金森病评定量表和QOL。

干细胞移植可以改善患者的神经功能，改善PD症状，或维持运动功能的稳定。所有试验均未发现严重不良事件或副作用，安全性良好，无肿瘤或中风迹象。人类神经祖细胞移植后，7名患者中有6名在1年的随访中表现出不同程度的运动改善和中脑多巴胺能活性增强的趋势。在4年的随访中，发现未分化的NPCS可以使用立体定向方法安全地输送到PD患者的壳核，并且中脑多巴胺能神经传递得到增强。

进行了另外两项间充质干细胞移植试验，尽管一种途径是动脉内移植，另一种是脑室内移植，但两者均显示面部表情、步态和冻结发作等症状都有显着改善。50名患者的自体干细胞植入和超选择性动脉导管插入术显示统一PD评定量表的中位数改善51.1%，8名患者的左右基底神经节N-乙酰天冬氨酸/肌酸比率增加。

一项研究发现，人胚胎多巴胺能神经元移植在重度PD患者中存活下来，并在较年轻（<60岁）患者中产生了一些临床益处，但在较年长（>60岁）患者中则没有，纤维生长和18F-氟多巴胺增加吸收年轻受试者的移植神经元。然而，在改善的第一年之后，接受移植的患者中有15%经历了复发性肌张力障碍和运动障碍。

两年后，作者进行了胚胎多巴胺细胞壳核移植的第二次临床试验，结果表明细胞移植治疗组患者的症状明显改善，但34名移植者中有4名在显着临床改善后出现继发性运动障碍1-2年。我们需要警惕这个年龄界限与治疗获益之间的关系。在未来的试验中，我们应该扩大样本，仔细探索影响临床疗效的其他因素，以扬长避短，造福大众。

截止2023年4月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗帕金森的临床研究项目有29项。

其中在中国干细胞治疗帕金森病的临床试验有七项。

表5：干细胞治疗阿尔茨海默病的临床试验总结。

细胞	剂量	地点	试验次数（对照）	阶段	主要成果	安全	年
自体 hUCB-MSC	1 × 10 7 (6)/3 × 10 7 (3)	侧脑室	9	Ⅰ/Ⅱa	最常见的不良事件是发烧、头痛、恶心和呕吐，其中三项是严重的不良事件（随访 3 个月）。没有发生进一步的严重不良事件（随访 36 个月）。	不安全	2021
脑脊液	600微克	未提及	5(3)	Ⅱa	平均配对关联学习显着改善，脑脊液淀粉样蛋白-β1-42 水平无显着差异。	安全的	2012

目前，干细胞治疗人类AD的临床试验数量较少，差距较大。

Hee Jin Kim在9名患有轻度至中度阿尔茨海默氏痴呆症的患者中进行了I期临床试验。给药前4周，将Ommaya储液器植入患者的右侧脑室。六名患者接受了高剂量的hucB-Mscs（所有患者3.0× 107个细胞/2 mL，一式三份注射，间隔4周）。3个月的随访显示，有3起被认为是研究产品引起的严重不良反应，其他不良反应如发热、头痛等均在36小时内得到解决。在进一步的36个月随访中，没有观察到进一步的严重不良事件。

Juan Sanchez-Ramos进行了一项双盲、安慰剂对照、交叉设计，将G-CSF给予8名轻度至中度AD患者5天。没有发现严重的不良事件，最常见的副作用是短暂的白细胞增加、肌痛和弥漫性疼痛。

结果表明，平均配对关联学习显着提高。在G-CSF治疗和安慰剂治疗2周之间，脑脊液淀粉样蛋白-β1-42水平没有显着差异。此外，Maler发现早期阿尔茨海默氏痴呆与年龄、脑脊液β-淀粉样蛋白 (Abeta) 1-42和Abeta42/40比率显着相关，获得的数据表明中枢神经系统的再生造血支持是AD早期不足。

截止2023年4月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗阿尔茨海默病的临床研究项目有21项。

其中在中国干细胞治疗帕金森病的临床试验有3项。

总结与展望

现代社会神经退行性的发病率逐渐升高，但临床上尚无有效的治疗方法。大量的基础研究和动物实验表明，再生医学在当前和未来的医学治疗中具有巨大的应用潜力。通过使用动物模型，很难估计患者的哪些病理方面（时间、程度、年龄、并发症等）可以从干细胞治疗中获益最多。因此，需要涉及大量患者或真实世界数据的临床试验来解决这个问题。

就目前的临床试验来看，几乎所有用于神经退行性疾病的干细胞疗法都是安全的，没有肿瘤形成和相关的重大不良事件。神经退行性疾病有很多实验结果，尤其是帕金森病，显示出其治疗的有效性。提示未来可以开展更多的干细胞临床试验，积极寻求潜在有效的干细胞疗法。

参考文献：

Yan, S-S, Campos de Souza, S, Xie, Z-D, Bao, Y-X. Research progress in clinical trials of stem cell therapy for stroke and neurodegenerative.diseases. ibrain. 2023; 1- 17. doi:10.1002/ibra.12095

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。