间充质干细胞治疗急性肾损伤的潜在优势

文章概要：间充质干细胞（MSC）可能在急性肾损伤治疗中具有重要的治疗潜力。大量证据表明间充质干细胞通过可溶性因子和微泡的旁分泌/内分泌发挥作用。我们总结了评估间充质干细胞在恢复肾功能中的作用的临床前研究和正在进行的临床试验。我们批判性地解释了当前对MSC和微泡使用的担忧，这些担忧限制了它们在临床试验中的应用。然后，我们提出了可能导致间充质干细胞在人类中扩展使用的未来方向。

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急性肾损伤 (AKI) 是一种复杂的临床综合征，影响高达20%的住院患者。缺血/再灌注损伤(IRI)是AKI的主要原因,其特点是急性肾小管损伤和快速肾功能障碍,通常由缺血或中毒性损伤引起。经历IRI的肾脏呈现出广泛而复杂的炎症/氧化应激反应，可能导致成纤维细胞增殖和细胞外基质过度沉积，并被认为是终末期肾脏疾病的主要促成因素。

尽管已经采取了许多努力来解决这个问题，例如新药和现代透析技术，但除了支持治疗之外还没有创新的干预措施；因此，针对缺血性AKI的有效治疗干预势在必行。近年来，治疗急性肾损伤的一种有前景的方法是使用间充质干细胞 (MSC)。它们在治疗免疫、血管、心脏和肾脏疾病等不同类型疾病中的应用已得到广泛探索。

间充质干细胞可以从多种来源分离，例如骨髓或脂肪组织，但其他器官也有自己的间充质干细胞样细胞生态位，例如肾脏。除了它们在体内的广泛分布和易于分离之外，人们对MSC的兴趣最初还在于它们分化成其他细胞类型的能力，这表明它们可能是修复/替换受损组织的健康细胞的来源。

体外研究和AKI动物模型的证据表明，间充质干细胞可以促进受损肾脏的再生反应，从而导致组织修复和肾功能改善。这些有益效果最初归因于MSC转分化为器官特异性细胞。然而，至少在肾脏中，这是非常罕见的事件，MSC的肾脏保护作用主要归因于旁分泌机制。本综述将重点关注干细胞治疗在急性肾损伤中的应用，并总结近期使用间充质干细胞治疗急性肾损伤的临床前和临床结果（图1）。

间充质干细胞治疗急性肾损伤的潜在优势

间充质干细胞是源自中胚层胚胎层的未分化成体干细胞，可以分化为多种不同的间充质组织，包括软骨、骨、肌肉、间质、脂肪、肌腱和其他结缔组织。这些细胞最初是从骨髓中分离出来的，由于它们具有粘附在组织培养塑料上的特殊特性，它们在骨髓中调节造血干细胞的自我更新、成熟和募集到血管室。通过暴露于适当的条件培养基，间充质干细胞能够在体外分化成中胚层谱系的细胞，例如脂肪细胞、软骨细胞和骨细胞。

目前使用多种分离和扩增方案来制备供临床前和临床使用的间充质干细胞。然而，国际细胞治疗学会已经确定了一些可用于全面表征MSC的潜在生物标志物，包括表面抗原 CD105、CD73 和 CD90，以及缺乏造血标志物CD34、CD45、CD14或CD11、CD79α或CD19和HLSII类。

间充质干细胞的其他来源是血带和脂肪组织。血脐带间充质干细胞具有与骨髓间充质干细胞相似的特征和免疫表型，但分化潜力仅限于骨细胞和软骨细胞，而来自脂肪组织的间充质干细胞比骨髓间充质干细胞具有更有效的抗炎和免疫调节特性。

根据国际脂肪治疗联合会和国际细胞治疗学会的指南，非侵入性吸脂后可以轻松制备来自脂肪组织的间充质干细胞，该指南恰如其分地提出了一份文件来标准化国际参数，以在临床前使用来自脂肪组织的间充质干细胞。和临床使用。这种标准化MSC在生物医学研究中的使用的尝试至关重要，应该扩展到其他来源的MSC，以便及时定义这些细胞的功能和质量标准。

事实上，分离和扩增方案的异质性导致研究人员使用具有不同特性的MSC，但经常没有意识到这些差异。在MSC制备过程中记录过程数据的用途以及补充材料中这些信息的可用性可能有助于部分克服该问题并优化不同研究之间的比较。

AKI模型中的肾脏保护机制：间充质干细胞的旁分泌活性

广泛记录表明，肾外间充质干细胞有助于损伤后的肾脏修复。有趣的是，肾脏保护作用源自生物活性因子和外泌体的旁分泌/内分泌分泌，而不是来自MSC直接归巢受损组织。

MSC分泌多种因子，包括VEGF、HGF、IGF-1、肾上腺髓质素、SDF-1，在AKI中发挥抗凋亡、促有丝分裂、血管保护和血管生成作用。特别是，VEGF和IGF1在肾脏再生中发挥着关键作用。

已经开发了几种改善MSC归巢到受损肾组织的分子策略，以最大限度地发挥MSC在损伤部位的旁分泌作用。用生长因子和细胞因子或基因修饰进行预处理似乎是最有前途的技术。

在用HB预处理后，在AKI大鼠模型中体内输注来自胎膜的人间充质干细胞 (FMhMSC) 可减轻炎症并加速肾功能恢复。除了间充质干细胞治疗外，还应使用其他分子（例如NGAL）来调节对炎症的免疫反应并促进肾功能。

所有这些临床前小鼠模型都证明了使用间充质干细胞治疗急性肾衰竭是合理且可行的。

微泡在AKI中的潜在应用

最近，几个研究小组已经证明了微泡（MV）（称为外泌体和脱落囊泡）的有效治疗活性。MV由干细胞释放，特别富含某些分子，包括粘附分子、膜运输分子、细胞骨架分子、热休克蛋白、细胞质酶、信号转导蛋白，以及重要的功能性mRNA和microRNA。它们在体内的作用可能与细胞间的通讯以及细胞间局部和远距离的蛋白质和RNA交换有关。

外泌体中mRNA和miRNA的发现预示着它们作为治疗递送载体的应用的重要新方向。体外和体内实验表明，BM-MSC释放的MV可激活肾小管上皮细胞的增殖，并在甘油诱导的损伤后恢复肾功能。

间充质干细胞治疗急性肾损伤的临床试验

尽管临床研究仍然有限，但临床前研究中获得的有趣结果促使基于MSC的治疗转化为人类（表​1）。

一项I期临床试验 (NCT00733876) 旨在确定对于接受体外循环心脏手术后发生AKI的高风险患者，按规定剂量施用同种异体MSC是否安全。初步数据显示，肾功能保留长达16个月，并且没有患者需要透析。在这些患者中注意到任何与治疗相关的不良事件。对三名实体癌顺铂治疗后出现急性肾功能衰竭的患者进行的探索性研究（I期）表明，静脉输注自体离体扩增的MSC可改善肾功能，且手术安全（NCT01275612）。

另一项II期试验 (NCT01602328) 正在评估人类MSC对心脏手术后发生AKI的患者的安全性和有效性，共有 156名患者入组。这些临床研究的结果将阐明间充质干细胞在AKI治疗中的潜力。目前可用的初步结果的总体观点证实了治疗的安全性，但需要其他数据来评估临床效益和长期安全性。迄今为止，尚无针对微泡与 AKI的临床研究正在进行中。

学习	阶段	目的	入组患者	地位
NCT00733876	阶段1	确定对接受体外循环心脏手术后发生AKI的高风险患者给予规定剂量的同种异体MSC的安全性	15	已完成[ 52 ]
NCT01275612	阶段1	测试顺铂化疗后发生急性肾衰竭的实体器官癌患者全身输注供体体外扩增的MSC修复肾脏和改善功能的可行性和安全性	3（预计入组9名患者）	正在进行和招募患者
NCT01602328	阶段2	评估心脏手术后48小时内出现肾损伤的患者单次注射同种异体骨髓来源的MSC后的肾脏恢复情况	156	终止

结论

使用间充质干细胞治疗急性肾损伤是令人鼓舞的，并且通常被认为是安全的。肾移植前后越来越多地使用间充质干细胞的经验将为在急性肾损伤中实施MSC的其他临床方案提供重要建议。然而，应考虑到对活细胞使用的一些担忧。在进行性肾小球肾炎大鼠模型中，肾内注射MSC最初可改善急性肾衰竭；然而，长期检查表明，大约20%接受MSC治疗的大鼠肾小球含有单个或成簇的大脂肪细胞，周围有明显的纤维化，从而表明MSC存在异常且有害的脂肪形成分化。

应将干细胞外泌体作为活MSC的可能替代品进行评估。MV的递送和内化是受体介导的并靶向特定细胞内，并且干细胞外泌体可能含有可以免受血浆和组织降解酶影响的生物大分子。在进行临床试验之前，应该解决一些重要问题，特别是在安全性方面。干细胞外泌体的大规模生产应在临床使用前进行验证和优化；应确定生物分布和药代动力学特性，并且在应用于人体之前还必须在动物模型中测试长期安全性。

最后，可以利用MSC释放的可溶性因子进行肾脏保护。需要进行有效性和安全性测定来验证可溶性因子混合物的定量和定性组成，以实现急性肾损伤后的功能恢复。

基于动物模型和正在进行的临床前研究中令人鼓舞的初步结果，间充质干细胞及其衍生物代表了治疗AKI 的潜在治疗干预措施。

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