间充质干细胞治疗急性肾损伤的临床研究进展

简介：急性肾损伤 (AKI) 是一种以血清肌酐急剧升高为特征的异质性综合征。轻度AKI可能仅局限于肾脏损害并在数日内消退；然而，严重的AKI通常涉及肾外器官功能障碍并且与高死亡率相关。目前没有可以逆转这种疾病进程的特定药物治疗方法。值得注意的是，间充质干细胞 (MSC) 通过靶向多种病理生理途径促进肾小管上皮细胞修复，显示出治疗急性肾损伤的巨大希望。

众所周知，间充质干细胞的独特特性使其成为基因治疗的理想载体。本文旨在描述间充质干细胞治疗急性肾损伤的作用机制及临床试验进展。

背景

急性肾损伤 (AKI) 是一种多因素综合征，其特征是肾功能急剧下降，并且与高发病率和死亡率相关。AKI可由多种诱发因素引发，包括败血症、肾毒性药物和心脏手术。AKI影响估计2%的住院患者和超过40%的重症患者。值得注意的是，AKI的发生率在发达国家和不发达国家都在稳步上升。尽管数十年的研究对AKI的发病机制提供了深入的了解，但没有可用的具体选择来缓解AKI或加速恢复；因此，主要疗法仍然是支持性的。特别是，AKI幸存者患慢性肾病的风险很高，出院后甚至会出现严重的健康恶化，造成沉重的社会经济负担，特别是在低收入国家。

AKI的病理生理机制复杂而神秘。对内皮屏障完整性的破坏会引发白细胞和血小板与内皮细胞的粘附，这可能与微血栓形成和微循环功能障碍有关。肾小管上皮细胞损伤也被证明会导致微循环功能和肾小球滤过率 (GFR) 的快速下降。炎症反应在介导AKI中至关重要，因为肾内和全身炎症都会显着促进肾损伤。

此外，越来越清楚的是，免疫系统和肾脏之间的相互作用在AKI的发展中也起着至关重要的作用。B淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞都可能是AKI后免疫功能障碍的原因。值得注意的是，抗炎调节性T细胞和M2巨噬细胞通过减轻炎症、促进组织修复和重塑AKI表现出内在的肾脏保护作用。

此外，越来越多的证据表明，线粒体损伤通过促进活性氧的过量产生而成为AKI进展的驱动因素。针对AKI病理生理机制的一个方面的药物干预未能显示出有益效果。因此，迫切需要一种针对AKI多种病理生理成分的新型治疗方法。

间充质干细胞 (MSC) 疗法被认为在治疗AKI方面具有巨大的治疗前景，并且已在多种AKI动物模型中显示出有益的治疗效果。

间充质干细胞治疗急性肾损伤的作用机制

越来越多的证据表明，MSCs在AKI中的主要作用机制是MSCs旁分泌生物活性分子，而不是MSCs转分化为肾脏特异性细胞。

布鲁诺等人表明MSC衍生的微泡 (MV) 刺激肾小管细胞增殖，并通过转移细胞mRNA的特定子集增加肾小管细胞对细胞凋亡的抵抗力，从而加速甘油诱导的AKI的功能和形态恢复。此外，线粒体功能障碍越来越被认为是AKI病理生理学的关键因素。

Lee等人进行的一项研究。提示MSC给药可通过逆转线粒体功能障碍来预防肾小管上皮细胞的损伤。越来越多的证据表明，肾脏免疫系统串扰在AKI的发生和消退中起着至关重要的作用，并且在AKI中经常观察到不适当的免疫反应。血小板衍生生长因子被确定为从MSC释放的重要生长因子之一，对免疫细胞的细胞存活和增殖至关重要。T细胞、B细胞、NK 细胞、中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞在介导AKI后的损伤修复和肾脏恢复中起关键作用。

塞梅多等人表明MSCs通过将炎症反应转向Th2模式来减轻缺血性AKI。此外，MSCs通过与脾细胞的相互作用减轻了由缺血再灌注引起的AKI，从而增加了缺血肾脏中调节性T细胞的百分比。M2巨噬细胞对于减轻炎症反应以及刺激肾损伤后的组织修复至关重要，而MSC可以通过使巨噬细胞偏向M2表型来减少横纹肌溶解引起的AKI。MSC改善肾损伤的机制如图1所示。

间充质干细胞治急性肾损伤的临床试验

鉴于不同类型的临床前AKI模型的有希望的结果，已经进行了几项临床试验来评估基于MSC的干预措施对 AKI患者的安全性和有效性。

首先，进行了一项1期临床试验，以评估对心脏直视手术后AKI高危患者进行同种异体MSC给药的安全性和可行性。初步研究结果表明，使用剂量递增方案进行术后MSC给药是安全的，没有出现与 MSC 输注相关的严重不良事件或特定不良事件。此外，MSC治疗可将住院时间和再入院率降低多达40%。值得注意的是，接受MSCs治疗的研究参与者中没有一个需要肾脏替代治疗，并且都表现出稳定的肾功能，而将近20%的对照患者发生了AKI。

此外，Swaminathan等人。进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，以评估同种异体人类MSC治疗心脏手术后AKI患者的安全性和有效性。共有156名心脏手术后AKI患者参加了该研究；67名患者被分配接受主动脉内MSC，68名患者被分配接受安慰剂。研究结果显示，在研究期间，没有患者因严重不良事件而停止MSCs或安慰剂治疗。此外，研究人员发现两组在肾功能恢复的中位时间、30天全因死亡率或透析方面存在显着差异。证明间充质干细胞移植技术在急性肾损伤方面具有临床应用价值。

目前，迫切需要对不同类型的AKI患者进行额外的大型临床试验，以阐明MSC治疗在AKI背景下的作用。已经进行了几项正在进行的试验来解决这些问题，表1列出了ClinicalTrials.gov上关于AKI患者的MSC治疗的所有注册试验。

干细胞疗法：急性肾损伤治疗的新利器

研究证实：间充质干细胞具有强大的抗炎特性，经历很长一段时间的探索发现在治疗急性肾损伤上具有很大的优势。

肾缺血再灌注损伤（IRI）是急性肾损伤最常见的原因。到目前为止，大量研究表明:

1）间充质干细胞输注可以减轻肾脏的IRI，使得急性肾功能衰竭的病程较轻，

2）间充质干细胞输注使氧化损伤和炎症细胞因子的局部表达减少，调节T淋巴细胞池增加，肾小管上皮再生速度加快，肾间质纤维化减少。

研究还发现，间充质干细胞的这些作用机制源于其分泌特性，而不是复制分化潜能。

此外，间充质干细胞来源广泛，骨髓，脐带和脂肪等组织中含量均很丰富，获取便捷，不涉及医学伦理学问题；此外其免疫原性低，可供异体使用，无需配型。这些优势使得其成为治疗急性肾损伤的理想细胞。

截止目前，已经有8项间充质干细胞治疗急性肾损伤的临床试验注册在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov上。

结论与展望

干细胞移植今后发展方向：

①提高定向诱导分化技术。

②降低免疫原型，可通过免疫抑制剂、诱导免疫耐受、核移植、基因修饰等技术。

③更大范围探寻运用各种干细胞资源，寻求干细胞联合移植与转基因修饰干细胞新型技术方案。

④加强基础理论研究。

⑤ 寻求更适宜和安全的干细胞用于移植治疗。

综上所述，干细胞移植是一种干预急性肾损伤的新方法，可以改善肾功能损伤与相关指标，加快肾脏修复，虽多数仍处在基础研究阶段，相信不久的将来，随着干细胞疗法安全性、有效性进一步提高，急性肾损伤的治疗手段必将发生改观。