临床试验评价干细胞疗法治疗渐冻症的安全性和有效性

肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 是一种神经退行性疾病，具有异质性病程，最终导致死亡。目前，尚无治愈方法，需要可以减缓疾病进展的新疗法。干细胞移植是一种新兴疗法，在最近的临床试验中显示出巨大的潜力。

本综述旨在检查关于该主题的各种临床试验的结果，从而评估干细胞移植作为ALS潜在治疗方法的安全性和有效性。

介绍

肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 是一种进行性神经退行性疾病，其特征是上下运动神经元丢失，导致随意肌无力恶化。ALS不可避免地会导致瘫痪、呼吸功能不全，并最终导致死亡。

肌萎缩侧索硬化可遗传性地分为家族性 (FALS) 和散发性形式，后者约占所有病例的90%。

利鲁唑是一种抗谷氨酸能药物，仍然是唯一一种成功减缓肌萎缩侧索硬化进展并将患者平均生存期延长3-6个月的疾病缓解疗法。尽管利鲁唑减缓了进展并提高了生存率，但症状仍然出现并使治疗更加复杂。此外，可能会出现非运动症状，例如认知障碍和精神疾病。除了利鲁唑外，还使用了一种称为依达拉奉的自由基清除剂。

• 在日本进行的一项研究中，与安慰剂相比，依达拉奉在治疗组中导致修正的肌萎缩侧索硬化功能评定量表 (ALSFRS-R) 的下降幅度较小。然而，该研究未能证明显着的疗效。

干细胞 (SC) 疗法被认为是ALS最有前途的治疗方法之一。通过这种疗法，可以针对各种致病机制来减缓疾病的进展。SC疗法可以提供营养和免疫调节支持，并可能允许运动神经元的再生。

许多1期和2期试验旨在评估可行性和安全性，其中一些试验着眼于通过ALSFRS-R和呼吸功能等参数反映的临床益处。然而，这些试验未能显示出显着的结果，这可能归因于样本量有限和缺乏对照组等因素。因此，考虑到替代疗法的需要，我们决定对对照临床试验进行系统评价，以确定SC疗法在ALS治疗中的疗效。

方法

我们选择了对照临床试验，包括随机对照试验（RCTs）、半随机试验和非随机临床试验（表1)。研究中包括的ALS患者使用El Escorial标准进行诊断，没有年龄限制。无论使用何种SC类型，研究均被纳入。我们从这项研究中排除了动物研究和不受控制的临床试验。

本次审查的主要结果是使用ALSFRS-R测量的功能障碍率的变化。ALSFRS-R是一种基于问卷的量表，用于评估ALS患者进行日常生活活动 (ADL) 的身体能力。

次要结果包括用力肺活量 (FVC) 反映的呼吸功能、总死亡率和SC治疗的不良反应。对于使用侵入性假手术的试验，应考虑有关安全性的伦理问题。

临床试验评价干细胞疗法治疗渐冻症的结果

功效

我们检查了六项分析干细胞移植对渐冻症患者疗效的研究。使用ALSFRS-R测量疗效，范围从48（正常）到0（完全受损）。

纳入的研究使用了以下给药途径：皮下、鞘内和肌内联合给药、静脉注射后腰椎注射和鞘内给药。在六项研究中，三项使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) ，其余使用骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 。

两项研究进行了为期6个月的随访期试验。

• 李等观察到2次BM-MSC注射后ALSFRS-R的下降速度较慢，这证明了研究期间的临床益处。他们还注意到MSC和对照组之间的ALSFRS-R斜率存在显着差异。
• 浆果等。在研究期间的所有时间，观察到单剂量给药后ALS临床评分的早期改善，治疗组的ALSFRS-R斜率改善≥1.5分/月。

其他四项研究对患者进行了12个月的随访。Rushkevich等人表明治疗组的平均ALSFRS-R有显着改善。同样，马丁内斯等人发现与基线相比，ALSFRS-R评分在整个随访期间都有显着改善。

然而，Nefussy和Amirzagara等人没有观察到注射后治疗组和安慰剂组的疗效有显着差异。提供了每项研究的平均ALSFRS-R分数（表2）。

呼吸功能

在审查中包含的六项研究中，只有三项报告了可能与SC治疗相关的呼吸功能变化。oh等发现在4个月的随访点，治疗组的FVC平均下降了11.28 (10.06)，对照组下降了10.75 (8.40) 。然而，两组之间没有显着差异。

Nefussy等人报告了类似的结果。在6个月的随访点，治疗组的FVC平均下降了12.25 (15.9)，对照组下降了10.9 (20.4)。组间差异也无统计学意义。在Martinez等人的研究中。由于需要通气支持的3例病例和对照组中3例死亡病例，无法对两组之间的FVC进行统计比较。然而，FVC在治疗组的1年随访点保持稳定，除了两名无法完成呼吸功能测试的患者。

不良事件

SC移植的安全性根据治疗相关不良事件的发生率和死亡率进行评估。oh等记录了4个月和6个月随访期间不良事件的发生率，发现两组之间没有显着差异。流感样疾病是MSC组中最常见的AE（N=7）。

所有与治疗相关的SAE均被认为是由于疾病进展而非治疗所致。研究期间没有死亡。

讨论

干细胞疗法是治疗渐冻症最有前途的新方法之一。建议针对各种机制来减缓疾病进展并改善整体生活质量。早期临床试验在描述干细胞治疗渐冻症的安全性方面取得了很大进展。

至关重要的问题包括确定SC与其他形式的治疗相比效果如何。

在干细胞治疗渐冻症运用到临床钱确定以下问题的答案至关重要：

• 哪种类型的SC会产生更好的结果？
• 什么是合适的方法和剂量？
• 哪种方法最安全？

此外，概述治疗窗口也很重要，这包括了解谁将从这种治疗中获益最多，以及它是否只是疾病早期的一种选择。

由于疾病的异质性，未来的研究应该根据他们的表现将他们的患者细分为各种疾病变体。SC 治疗的当前数据很有希望，但需要更适当设计的临床试验来真正验证其益处。

参考资料：Aljabri A, Halawani A, Bin Lajdam G, Labban S, Alshehri S and Felemban R (2021) The Safety and Efficacy of Stem Cell Therapy as an Emerging Therapy for ALS: A Systematic Review of Controlled Clinical Trials. Front. Neurol. 12:783122. doi: 10.3389/fneur.2021.783122

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