干细胞治疗肌萎缩侧索硬化的研究进展

概述：肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 是一种进行性神经系统疾病，大脑和脊髓中控制肌肉的神经细胞死亡，导致肌肉控制能力越来越差，最终因呼吸所需肌肉失去控制而死亡。目前还没有治愈ALS的方法，但是，我们对ALS中发生的事情的理解正在推进并指向可能的新治疗方法。干细胞是研究ALS病因和潜在治疗方法的有力工具。

在这个部分：

• 什么是肌萎缩侧索硬化？
• 肌萎缩性侧索硬化症如何治疗？
• 我们如何使用干细胞来了解肌萎缩性侧索硬化症？
• 干细胞治疗肌萎缩性侧索硬化症的作用机制是什么？
• 细胞疗法肌萎缩性侧索硬化症的临床现状如何？
• 如何查询干细胞疗法治疗肌萎缩性侧索硬化症临床研究进展

什么是肌萎缩侧索硬化？

肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 是一种涉及大脑和脊髓中控制我们自主运动（例如行走、说话和呼吸）的运动神经元死亡的疾病。

（ALS）渐冻症也是运动神经元疾病（MND)

运动神经元病 (MND) 是多种病症的总称，这些病症均以运动神经元的进行性退化为特征——这些病症中最常见的是ALS。这些术语经常互换，具体取决于上下文和您居住的地方。例如，在英国，包括ALS在内的 MND是使用最广泛的术语。在中国，您会听到更广泛使用的术语ALS。阅读更多。

我们的运动神经元是协调全身肌肉和某些器官运动的关键。这些神经元从大脑延伸到​​脊髓，再从脊髓延伸到各种肌肉。这些运动神经元携带控制肌肉运动的信号。在ALS中，大脑和脊髓中的运动神经元开始恶化和死亡，肌肉在没有正常刺激的情况下逐渐变弱和消瘦（见图1）。最终，大脑失去了启动运动或控制肌肉的能力。

ALS开始和进展的方式因人而异。某些人的第一个迹象是手、臂或腿无力，例如难以握笔或绊倒。其他人可能首先注意到言语或吞咽问题。ALS 的症状顺序和进展速度可能完全不同；然而，所有患有ALS的人都会经历进行性肌肉无力，并且随着时间的推移，变得无法移动、说话、吞咽，最终无法呼吸。

ALS的病因尚不完全清楚，但据认为涉及遗传和环境触发因素的混合。

对于大约10%的肌萎缩侧索硬化患者，有家族病史或其他遗传变化的证据，这些基因变化会导致肌萎缩侧索硬化的发作和进展。这有时被称为“家族性”ALS。已发现几种不同基因的突变在该疾病中起作用。然而，对于大多数肌萎缩侧索硬化病例，没有明显的家族史，也不清楚诱因是什么。

人们受影响的方式不同，疾病的病因也不同，这意味着ALS不容易诊断。没有单一的测试可以确认 ALS。ALS 的诊断通常是通过身体检查和一系列测试来实现的，通常会排除具有类似症状的其他疾病。

肌萎缩侧索硬化（ALS）目前如何治疗？

目前尚无治愈ALS的方法。目前的治疗方法侧重于控制症状和维持体力和生活质量。

ALS的治疗通常是多学科的，需要来自神经病学、物理治疗和社会工作等一系列专业的护理。根据症状和进展，治疗计划可能包括：

• 一种减缓疾病进展的药物：目前，这些药物不能逆转已经对神经元造成的损伤，而是旨在提供保护以防止进一步的损伤并减缓身体机能的衰退。通常，效果有限，可能不是每个人的正确选择。
• 针对个别症状的其他药物，例如缓解痉挛的肌肉松弛剂或减少唾液分泌的药物。
• 减少僵硬和不适并保持肌肉力量的物理疗法
• 支持言语、吞咽和营养
• 支持通信和移动的工具和设备
• 呼吸支持

我们如何使用干细胞来了解肌萎缩侧索硬化（ALS）？

受肌萎缩侧索硬化影响的细胞位于大脑和脊髓中，很难接近和仔细检查患有这种疾病的人。科学家们已经使用干细胞开发出在实验室中重建或“模拟”ALS 的方法。

特别是，诱导性多能干细胞或iPS细胞正在许多研究 ALS 的实验室中使用。来自皮肤或血液的细胞可以被重新编程或“诱导”到类似胚胎的状态，然后可以被诱导成为体内的任何细胞类型，包括运动神经元和大脑和脊髓中发现的其他细胞类型。科学家们已经从许多不同的 ALS 患者和健康个体中提取了 iPS 细胞。这些 iPS 细胞在实验室中无限生长，可用于产生大量运动神经元，这些运动神经元与它们的个体具有相同的基因组成。

科学家们正在使用干细胞来：

了解肌萎缩侧索硬化及其成因：科学家们正在研究导致运动神经元在肌萎缩侧索硬化中恶化和死亡的内部和周围发生的情况，以及如何预防或阻止这种损害。他们正在研究为什么特定的基因突变会导致肌萎缩侧索硬化，以及在没有明确遗传原因的散发性肌萎缩侧索硬化患者身上发生了什么。科学家们还在研究神经系统的不同细胞如何相互影响以及它们如何与肌肉细胞连接。

改进诊断工具：研究人员从许多不同的 ALS 患者中提取了 iPS 细胞，其中一些具有已知的遗传原因，而另一些则没有明确的原因。科学家们正在寻找不同患者的共同点和独特点。这些信息可能有助于找到更快诊断 ALS 的方法，并更好地预测个体疾病的进展或对特定治疗的反应。

识别和测试新药：运动神经元可以从大量 iPS 细胞中产生，这使科学家能够筛选治疗 ALS 的新药。他们可以测试一种药物是否能减缓运动神经元细胞的退化，并比较具有不同 ALS 根本原因的患者之间的这种效果。

开发用于治疗ALS的基于细胞的方法：随着能够在实验室中生成神经元的巨大进步，科学家和医生已经探索了如何生成健康的神经元来替换那些在 ALS 中恶化的神经元。但这种方法存在重大障碍。运动神经元需要被传送到大脑和脊髓中的正确位置，一旦到达那里，它们就需要连接到现有的神经元网络并向肌肉发出信号。

鉴于这些挑战，目前正在测试的基于细胞的方法旨在通过为现有运动神经元提供营养和保护或通过减少大脑和脊髓组织中的炎症来减缓 ALS 的进展。下一节将进一步探讨这些类型的细胞疗法。

干细胞治疗渐冻症的作用机制是什么？

替代运动神经元

目前，还没有旨在替代 ALS 中死亡的运动神经元的临床试验。如上所述，研究人员可以在实验室中生成运动神经元，以及受 ALS 影响的其他细胞类型。然而，将替代运动神经元运送到正确的位置以及与肌肉和其他神经元建立正确的连接存在重大挑战。尽管如此，事实证明，干细胞衍生的运动神经元在寻找和测试 ALS 新药方面非常有价值。

支持现有的神经元

有许多试验使用干细胞来尝试减缓ALS的疾病进展。这些通常使用从骨髓中提取的间充质基质细胞( MSC；有时称为间充质干细胞)，在实验室中培养，然后移植到脑脊髓液 (CSF) 中。在某些情况下，研究人员报告说可能会有一些积极的影响——然而，这些试验中的大多数都侧重于测试少数患者的安全性，任何观察到的益处仍需要在后期试验中得到证实。

这些细胞如何帮助减缓 ALS 的进展？一些 MSCs 已被证明可以产生神经营养因子，即支持神经元生长和存活的蛋白质。它们还可能有助于减轻炎症。这些细胞只能维持几个月，所以这个过程需要重复。

还有一项使用神经祖细胞（大脑特异性干细胞）的试验正在进行中，这些细胞经过基因工程改造可释放一种称为神经胶质细胞衍生的神经营养因子或 GDNF 的支持因子，支持运动神经元的存活和生长。这些细胞旨在为患者的一生释放 GDNF。

减少炎症：“Tregs”

炎症伴随着ALS中运动神经元的死亡，并且随着时间的推移可能会增加损伤。医生们正在测试一种基于细胞的方法，该方法利用人体的调节性T细胞（也称为 Tregs），它具有减少炎症和支持组织损伤后愈合的作用。患者自己的Treg 被取出，在体外增加数量，然后返回患者体内，以观察它们是否会减缓肌萎缩侧索硬化的进展。

干细胞疗法治疗肌萎缩侧索硬化的临床现状如何？

截止2022年11月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗渐冻症的临床研究项目有46项。

临床试验一：2022年，西达赛奈医学中心的研究人员开发了一种新的干细胞疗法，使用干细胞支持通过血脑屏障的保护性蛋白质。这种干细胞和基因联合治疗可能会保护肌萎缩侧索硬化患者ALS脊髓中的患病运动神经元，肌萎缩侧索硬化是一种致命的神经系统疾病，就是大家熟知的渐冻症。

西达赛奈医学中心团队表明，此次是该类型干细胞的首次临床研究，证明对人体是安全的。

这项研究发表在近日《Nature Medcine》上。

总结：研究表明用GDNF转导的人神经祖细胞(CNS10-NPC-GDNF)分化为星形胶质细胞可以保护脊髓运动神经元，在动物模型中是安全且有效的。

在1/2a期临床研究(NCT02943850)中，CNS10-NPC-GDNF被移植到18名ALS参与者的腰椎中。主要安全性终点在1年时达到，与未治疗腿相比，治疗腿的移植对运动功能没有负面影响。对死于疾病进展的13名参与者的组织分析显示移植物存活和GDNF产生。

这项研究表明，在移植后长达42个月的时间里，给予一次工程神经祖细胞可以为ALS患者脊髓提供新的支持细胞和GDNF。

临床试验二：最近终于又有点好消息，2022年11月7日，头脑风暴细胞疗法公司在2022年NEALS会议上（美国东北肌萎缩侧索硬化症联盟）展示一张题为“基于基线ALSFRS-R状态的NurOwn期数据的进一步分析阐明了治疗结果”的海报，其中包含NurOwn安慰剂对照3期肌萎缩侧索硬化(ALS)试验的新分析，解释了ALS功能评定量表(ALSFRS-R)的局限性，并提供了具有临床意义的治疗效果的证据。

相关阅读：间充质干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的3期临床研究

该海报作者是头脑风暴公司的副总裁兼首席研发官Stacy Lindborg博士，马塞诸塞州总医院神经病学主任、哈佛医学院神经病学教授Merit Cudkowicz等。

如何查询干细胞疗法治疗肌萎缩性侧索硬化症临床研究进展

例如美国国家ALS注册机构或英格兰、威尔士和北爱尔兰的MND注册机构。

查找您附近的肌萎缩侧索硬化/运动神经元病网络，以详细了解当地为患者和家属提供的支持和机会。

美国国立卫生研究院最大临床试验注册库www.clinicaltrials.gov。

霍金曾在干细胞展望纪录片中表示，“医学界的新时代已经近在眼前，新时代里，人体任何疾病都可医治，全靠我们体内那些拥有异能的细胞，它们叫干细胞。”霍金是一名渐冻症患者，这类疾病尚缺乏有效治疗手段，许多科学家将希望寄托于干细胞。

事实上干细胞治疗渐冻症已有几十年的研究历史，期待着干细胞治疗为渐冻症病人“解冻”，释放他们被禁锢的身心。霍金的人生经历，必将和他取得的物理学成就那样激励一代又一代人勇敢生活，不惧疾病，战胜病魔与困难。

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