干细胞疗法在渐冻症中神经保护潜力：从实验室到临床

运动神经元 (MN) 变性是肌萎缩侧索硬化 (ALS) 的主要特征，ALS 是一种具有进行性病程的神经系统疾病。ALS 的诊断基本上是临床诊断。最常见的症状包括逐渐的神经功能恶化，这反映了肌肉功能的损伤和随后的丧失。

最新的ALS没有可以预防或治愈疾病的疗法。现代治疗策略包括以抗谷氨酸能、抗氧化、抗细胞凋亡和抗炎分子为重点的神经保护治疗。干细胞应用和基因治疗为研究人员提供了发现新机制和治疗药物的有力工具，并为患者和家庭成员开辟了新的视角。

在这里，捷克查理大学第二医学院神经科学系回顾了干细胞疗法在渐冻症临床方面取得的进展。捷克查理大学第二医学院神经科学系概述了使用基于细胞的疗法治疗神经退行性疾病的临床前和临床研究的结果。特别关注成人间充质基质细胞 (MSC) 应用于ALS患者的神经保护特性。

最后，捷克查理大学第二医学院神经科学系概述了胚胎干细胞和诱导多能干细胞领域的最新进展，这些干细胞通常用于神经变性过程中的建模和应用，特别是在ALS中。

肌萎缩侧索硬化的当前治疗和管理

考虑到ALS的遗传和临床形式多种多样，每一次治疗尝试都可以被视为实验性的。然而，就目前而言，ALS 的标准疗法包括抗谷氨酸能药物利鲁唑，然而，它不会改变疾病的自然病程。目前的临床管理仍然极为有限，并且正在积极寻找新的治疗方法。

肌萎缩侧索硬化中的神经保护策略

考虑到该疾病影响中枢神经系统 (CNS) 不同水平的MN，神经保护策略应旨在恢复整个神经系统中受影响的组织稳态。许多尝试都集中在抗谷氨酸能、抗氧化、抗细胞凋亡、抗炎和神经营养分子，以及基因治疗和干细胞应用上。这些和其他分子在全身（静脉内、动脉内）、局部（鞘内、脊柱内、脑内等）或联合应用后能够到达MN，因为已经表明ALS中的血脑屏障 (BBB) 也是妥协。

干细胞疗法

随着干细胞 (SC) 及其再生能力的发现，为基础研究和再生医学开辟了一条新途径。通过使用 SC 术语，人们会期望处理具有多能或多能特性和无限自我更新能力的细胞。多能性意味着细胞能够分化成生物体中源自所有三个胚层的任何成熟细胞类型。SC分类考虑起源组织，即细胞出现并可在生物体中分离的发育阶段。目前的研究正在处理以下类型的SC：

(1) 胚胎 (ESC)，一种可以在体内产生任何细胞的多能细胞；

(2) 胎儿(FSC)，一种可以产生某一胚层任何细胞的多能细胞；

(3) 在完全发育的生物体的不同组织中发现的体细胞（成体来源）、多能或寡能细胞；

4) 诱导多能干细胞（iPS），类似于ESC，但在人工引入转录因子后由成熟的体细胞产生。

间充质干细胞 (MSC)

间充质干细胞是用于细胞疗法（自体应用）的有吸引力且被接受的目标。MSC是寡能细胞，可以通过相对简单的程序从骨髓 (BMSC)、脐带 (UMSC)、脂肪组织 (AMSC)、沃顿氏胶和其他胎儿组织中分离出来。

MSC 的治疗潜力非常广泛，仍然隐藏着许多有待探索的未知特征。然而，人们普遍认为，尽管 MSC 起源，但它们主要通过分泌到生长培养基或受体组织内的生长因子 (GF) 发挥作用（旁分泌功能）。

上述特性使这些细胞成为神经保护和神经修复治疗非常有吸引力的靶标。越来越多的报告导致了临床前试验。这些研究表明，在使用 ALS 啮齿动物模型通过各种途径（主要是鞘内，但也有静脉内、脊柱内、肌肉内或联合）递送后，MSC对运动活动和存活有积极影响。

胚胎和诱导多能干细胞

干细胞研究的进展展示了基于细胞的方法在治疗目前无法治愈的疾病方面的巨大潜力，这为患者及其家人带来了希望，尤其是在神经退行性疾病或神经外伤的情况下。因“发现成熟细胞可以重新编程成为多能细胞”而获得诺贝尔生理学或医学奖，突出了SC研究的重要性，尤其是iPS技术。

干细胞疗法治疗渐冻症的临床试验

我们从clinicaltrial.gov网站分析了支持的过去、当前和未来的临床试验，并将它们汇总到概览表中（表的（表格1）。很明显，1/2 期临床试验的数量每年都在增加。

一项最新的前瞻性、非随机、开放标签临床试验已于2016年在捷克共和国布拉格完成。研究评估了自体多能MSC在确诊为ALS的患者中的安全性和有效性 ( http://www.sukl.eu). 该试验涉及26名散发性ALS患者，他们接受单次鞘内（通过腰椎穿刺）剂量的自体MSCs，通过腰椎穿刺进入脑脊液。与之前的试验相比，这项研究包括了最大的ALS患者群体，治疗前后的评估期更长，并且使用了相对小剂量的干细胞。

通过临床、实验室和MR检查评估了18个月的潜在不良反应。患者使用肌萎缩侧索硬化功能评定量表 (ALSFRS)、诺里斯脊髓和延髓量表（NSS和NSB）、用力肺活量 (FVC) 和无力量表 (WS) 进行临床评估。这项研究表明，30%的患者在应用MSC后出现轻度/中度头痛，这与实际应用细胞无关。

在MR检查中未观察到可疑的严重不良反应或新的脑脊髓病变。80%的患者在12个月内将FVC值保持在60%以上。治疗前功能量表显着下降的14名患者（共26名）在应用后3个月时其总功能评分下降显着减少/稳定，这在6个月和9个月时不太明显。

总结

干细胞治疗渐冻症具有自身独特的潜在优势，从目前的临床研究数据来看，具有一定的延缓病情的治疗效果，依靠干细胞修复渐冻症患者的神经功能是安全和有效的，并显示出特殊干预优势和临床价值。干细胞疗法将成为渐冻症患者的克星，能提高患者生活质量，为渐冻症患者治疗带来新的希望，还渐冻症患者一个健康美好的未来!

主要参考资料：Forostyak S, Sykova E. Neuroprotective Potential of Cell-Based Therapies in ALS: From Bench to Bedside. Front Neurosci. 2017 Oct 24;11:591. doi: 10.3389/fnins.2017.00591. PMID: 29114200; PMCID: PMC5660803.

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