什么是强直性脊柱炎？
强直性脊柱炎 (AS) 是一种进行性炎症性风湿性疾病，主要见于中轴骨骼和骶髂关节。AS的主要临床表现是频繁的背痛和脊柱“竹节脊柱”的进行性僵硬。其他受影响的区域包括少关节炎（影响两到四个关节的关节炎），通常在肩部和臀部。其他患者报告患有退行性椎间盘疾病或附着点病、骨骼和肌腱之间的结缔组织病症（附着点）、韧带附着点病和前葡萄膜炎。尽管已经进行了广泛的研究，但我们目前对强直性脊柱炎的潜在发病机制的了解仍然很少。常见原因通常归因于遗传原因（例如HLA-b27）、感染和自身免疫攻击。
强直性脊柱炎被归类为脊柱关节炎的一种，会导致脊柱关节严重发炎，从而导致严重的慢性疼痛和频繁的不适。对于更晚期的AS患者，慢性炎症导致新骨形成，导致脊髓部分融合（固定、不动的位置），通常被称为竹节脊柱。竹节脊柱通常由于椎间盘纤维环（椎间盘）的外层纤维骨化而发育，导致髋骨坏死或在相邻椎骨之间形成韧带骨赘（起源于韧带内的骨生长）。
脊柱关节病被认为具有高度遗传性，通常与进行性强直、类风湿性关节炎、外周关节炎以及脊柱和骨盆区域的慢性炎症反应有关。
谁会得强直性脊柱炎？
对于大多数患者来说，强直性脊柱炎的诊断出现在早期，通常总是会导致一些身体功能障碍和整体生活质量下降。据估计，超过90%的强直性脊柱炎患者携带HLA-B27基因突变。最近的研究还表明，男性被诊断的可能性是女性的2-3倍。其他已知的AS原因包括肿瘤坏死因子-α (TNF α) 和IL-1。ANCA（抗中性粒细胞胞质抗体）也与强直性脊柱炎有关，但不一定与患者病情的严重程度相关。
中轴型脊柱关节炎的症状和并发症
随着强直性脊柱炎开始发展，患者报告脊柱有慢性炎症，放射学扫描通常显示所有脊髓节段都有新骨形成。最终，椎骨和椎旁韧带的钙化会加重神经末梢，导致慢性疼痛。新骨形成的速度因患者而异，但通常是由成骨细胞分化增加引起的。
被诊断患有脊柱关节炎的患者发生脊柱骨折、骨质疏松症、狼疮、脊髓损伤、高血压、心脏病（例如CHF）、导致COPD或肺部并发症的风险非常高IPF（肺上部）和代谢综合征，如糖尿病、神经病和糖尿病肾病。与普通大众相比，AS 患者患痴呆症和阿尔茨海默病、ALS和MND的患病率也更高。
如果不及时治疗，病情会随着时间的推移而退化，导致脊柱活动能力丧失，限制侧屈和前屈的运动。AS 患者常见的其他全身性衰竭包括体重减轻、慢性疲劳和发烧。对于大多数患者来说，休息时疼痛往往更严重，但可以通过轻微的身体活动来改善。[2]
如何诊断强直性脊柱炎？
今天可以通过使用MRI等放射学扫描检查骶髂关节和脊柱的变化来诊断强直性脊柱炎和中轴型脊柱关节炎。还进行基因筛查以检查是否存在HLA-B27标记。HLA-B27阳性的患者患某些类型的自身免疫性疾病的风险高于平均水平。对于急性炎症发作的患者，可以通过简单的血液检查来测量CRP（C反应蛋白）和 ESR的浓度（红细胞沉降率）。然而，应该注意的是，有许多强直性脊柱炎患者的ESR和CRP率没有增加，因此正常的 CRP和ESR结果可能与存在的实际炎症量不符。
这些诊断脊柱关节炎的一般标准包括：
- 经常发炎的背痛
- 腱骨附件、脚后跟、肩部或髋关节的炎症家族史
- HLA-B27基因阳性检测 – Regen中心的DNA检测
- 通过CRP/hs-CRP或ESR血液测试测量的炎症水平升高
- 脊柱关节炎或其他风湿/自身免疫性疾病的家族史
- 对非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 的公平反应
- 银屑病
- 脊柱炎症史
- 炎症性肠病
- 眼睛经常发炎（葡萄膜炎）
- 通过MRI扫描确认骶髂关节的炎症
2023年强直性脊柱炎的治疗选择
传统抗风湿药有助于改善背痛、睡眠障碍、外周关节炎急性期反应，暂时提高生活质量；然而，中轴型脊柱关节炎的主要促成因素是通常不受影响的新骨形成。由于这种新的替代AS治疗尝试着重于管理成骨分化以防止新骨形成并诱导持续的疾病缓解期。[3]
脊柱关节炎的传统疗法
关于当前AS治疗方式（包含NSAID、糖皮质激素、DMARD和生物药物的治疗方式）的治疗局限性，破译没有这些不良事件的新药物方法对于有效的抗炎治疗至关重要。
干细胞疗法与强直性脊柱炎：一种新的治疗方法
间充质干细胞疗法似乎是炎症性疾病和组织损伤的一种有前途的治疗方法。关于间充质干细胞的免疫调节和再生特性，干细胞移植的有益作用在多项实验研究中得到证实。
干细胞移植治疗强直性脊柱炎的机制
间充质干细胞；免疫调节和再生特性
| 优点 | 缺点 |
|---|---|
| 可及性（骨髓、脂肪、脐带……） 易于在组织培养中收获和扩增 免疫抑制作用（细胞接触、可溶性因子分泌） 多谱系分化（再生作用） 移植的有利治疗选择 (HLA- DR− ) 自体移植应用 | 老化MSCs的应用有限 恶性转化的可能性 体内分化和短期活性差 植入 受限 污染的可能性 |
间充质干细胞的免疫调节作用
MSCs通过抑制细胞间接触和可溶性因子分泌来诱导位置抑制环境。大量研究表明，MSCs具有免疫调节作用。这些细胞分泌的许多生物分子和介质，例如细胞因子，在此过程中起着重要作用。
通过这种方式，MSCs可以影响细胞的免疫功能并发挥免疫抑制作用，这些特性可以赋予MSC移植在疾病中的许多治疗益处。
间充质干细胞对NK细胞的作用
MSC可以降低自然杀伤细胞的活性。NK细胞在先天免疫反应中具有重要作用，MCS移植的免疫调节作用已在急性心肌梗死(AMI) 中通过减少梗死病灶大小得到证实。MSC分泌的PGE2可降低NK细胞的增殖和细胞毒性活性，并影响这些细胞中的CD56标记物表达。
间充质干细胞对树突状细胞、中性粒细胞、B和T细胞的影响
TGF-β是通过抑制树突状细胞成熟和诱导Treg细胞产生来抑制免疫系统的有效细胞因子。另一方面，TSG-6可以中和TNF-α和IL-1的炎症作用。PGE2在免疫系统中具有抑制作用，包括抑制T细胞的增殖和活性 。
MSCs可以通过直接接触抑制T细胞和B细胞活性，以及通过HLA-G5和TGF-β分泌的作用对Tregs产生抑制作用。另一方面，MSCs可通过IDO、TGF-β和IL-6分泌的作用影响中性粒细胞的组织迁移。
间充质干细胞的再生特性
间充质干细胞在许多组织和器官中具有再生作用，可以分化成不同的细胞群，包括中胚层、外胚层或内胚层细胞，并且在组织修复中也具有关键作用。据信，成人间充质组织中的多向分化应激持久 (Muse) 细胞在这方面发挥着重要作用。另一方面，间充质干细胞可以迁移到受损组织，并通过抑制促炎细胞因子的分泌来增加受损细胞的存活率。MSC移植 (MSCT) 的这些特性和益处已在许多疾病中得到证实，例如特发性肺纤维化(IPF)、脑缺血、急性肾功能衰竭、心肌梗塞、急性肺损伤和阿尔茨海默病。
正如前面提到的关于MSCs在免疫调节中的作用，这些细胞的移植是不能耐受抗炎药物的 AS 患者的一种治疗选择。以往报道显示，间充质干细胞患者体内Treg细胞数量少，B细胞水平低下且功能异常，由此产生的自身抗体参与AS发病。此外，间充质干细胞可以将T细胞分化为Th2表型，并由于抑制这些细胞的分化而降低Th17细胞的细胞因子水平，因此，间充质干细胞治疗对强直性脊柱炎患者有很多益处。
干细胞治疗强直性脊柱炎的临床试验进展
在过去的二十年中，脊柱关节炎的再生治疗方法取得了相当大的进展。
截止2022年11，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗强直性脊柱炎的临床研究项目有3项。
其中这3项全在中国，进行干细胞治疗强直性脊柱炎临床试验的医院分别是
间充质干细胞治疗强直性脊柱炎的临床案例
间充质干细胞治疗的安全性和治疗效力已在许多类型的研究中得到证实，在SLE、MS和自身免疫性疾病等其他疾病中也得到证实。许多关于间充质干细胞移植治疗相关疾病的临床试验正在进行中，例如I/II期临床试验，以检测AS患者间充质干细胞移植的安全性和临床效果。
研究表明，在AS患者中输MSC是一种安全有益的选择，没有严重的副作用，并且可以有效减少相关的临床症状和疾病的严重程度[6,7]。王等证明静脉输注同种异体间充质干细胞是活动性强直性脊柱炎患者的一种有效且安全的治疗方法[6]。
目前，许多临床试验正在进行中，用于治疗AS患者的间充质干细胞（表3）。
总之，在临床试验的第1阶段（标识符：NCT01420432）中，对人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 的应用进行了评估，并在3个月后重复，同时给予患者DMARD。另一项临床试验（标识符：NCT01709656）涉及在AS患者中静脉输注人间充质干细胞和NSAIDs。
其他临床试验，包括临床试验的第2阶段（标识符：NCT02809781），用于评估人骨髓来源的MSC在AS患者中的应用和I/II期临床试验，注册号：ChiCTR-TRC-11001417用于AS间充质干细胞移植安全性评价的临床试验正在进行中。这些结果可以帮助我们在未来治愈AS患者。
| 研究题目 | 研究开始年份/标识符 | 研究地点 | 干涉 | 状态/参与人数 | 参考 |
|---|---|---|---|---|---|
| “脐带/胎盘来源的间充质干细胞治疗强直性脊柱炎 (AS) 的安全性和有效性研究，研究的第一阶段” | 2011/ NCT01420432 | 山东大学 | 以 1.0E + 6 MSC/kg 的剂量移植人脐带来源的 MSC，三个月后与包括柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺在内的 DMARD 一起重复移植 12 个月 | 2013/10 年 12 月完成的参与者 | [8] |
| 《强直性脊柱炎新发病风险预警的分子基础研究》 | 2012/ NCT01709656 | 中山大学 | 人间充质干细胞，1×10 4-6 cells/Kg，每14-60天周期的第1天静脉注射，1-6次治疗（24周随访） 与“塞来昔布”联用 | 已完成，2014/120 名参与者 | [9] |
| “MSCs 输注和依那西普治疗强直性脊柱炎的初步研究，III 期” | 2016/ NCT02809781 | 中山大学 | 人骨髓间充质干细胞，1.0E + 6 个细胞/kg，前 4 周每周静脉注射，后 8 周每两周静脉注射依那西普 50 mg，皮下注射，每周一次，持续 12 周 | 招募/250名参与者 | [10] |
| “间充质干细胞移植治疗强直性脊柱炎的临床研究，I、II期” | 2011/ ChiCTR-TRC-11001417 | 中山大学 | 第 1 组：口服柳氮磺胺吡啶和吲哚美辛 第 2 组：间充质干细胞 (MSC) 移植 | 已完成，2015/80 参与者 | [11] |
结论
尽管使用NSAIDs、糖皮质激素、DMARDs和生物药物治疗强直性脊柱炎取得了相当大的成就，但尚未建立高效无副作用的治疗方式。具有大量免疫调节和再生特性的间充质干细胞是治疗免疫介导疾病（如 AS）的有利治疗选择。间充质干细胞可以调节与强直性脊柱炎发病机制相关的免疫细胞的激活，并可以促进后续组织损伤的再生过程。
先前研究的结果表明，注射间充质干细胞可能有助于缓解AS体征和症状。尽管如此，还需要进一步的研究来调查间充质干细胞疗法的几个特征，例如细胞来源、剂量、给药途径，尤其是最理想的疾病阶段（早期或晚期）进行干预。
目前，有几项正在进行的临床试验评估MSCT在AS患者中的疗效和安全性。这些研究的结果将为开发有效的细胞治疗方法铺平道路，以改善未来AS的治疗。
参考资料：
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[10]ClinicalTrials.gov. A Pilot Study of MSCs Infusion and Etanercept to Treat Ankylosing Spondylitis. ClinicalTrial.gov Identifier: NCT02809781. Available online: www.clinicaltrials.gov.
[11]Chinese Clinical Trial Registry. Clinical Study of Mesenchymal Stem Cells Transplantation in Ankylosing Spondylitis. Registration Number: ChiCTR-TRC-11001417. Available online: http://www.chictr.org.cn/enIndex.aspx.
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