自闭症谱系障碍 (ASD) 是一类复杂的障碍，其特征是两种典型的异常：社交沟通和互动的缺陷、兴趣受限以及重复和刻板的言语和非言语行为。
ASD的特点是社会交往障碍、语言和非语言交流障碍，以及童年时期的刻板行为和兴趣。父母通常担心孩子在18个月左右时语言发育迟缓，并且注意到同龄人之间的发育差异。一些智力和自救功能较好的孩子，可能要到学龄后才能确诊。
ASD是一种由于神经生物学原因引起的大脑发育障碍引起的疾病。表现为由于大脑发育问题导致的社会性、语言、认知、情绪控制、感觉统合等方面的综合性障碍。ASD的症状包括眼神接触、面部表情的使用以及不当或缺乏。行为和兴趣是有限的和重复的。他们高度关注具有刻板印象的有限兴趣，并且沉迷于非功能性工作或使用手势作为社交互动障碍。由于沟通障碍习俗导致的口语发展延迟，他们常常难以发起或维持对话。它们还表现出运动的刻板和反动方面。
ASD没有最终的治疗方法；所以，因此，从根本上治疗疾病，干细胞疗法受到重视。它使受损组织再生并增加和抑制各种细胞因子。研究人员研究了使用干细胞治疗神经精神疾病。
间充质干细胞（MSCs）存在于人体的各种组织中，尤其是结缔组织中。它首先在人类骨髓中被发现，并在血液、脂肪、肌肉、骨骼、胎盘、脐带沃顿氏胶和脐带血中被发现。由于间充质干细胞可分化为特定细胞、调控细胞因子、具有免疫调控能力，其应用于多种疾病的临床研究正在取得进展。特别，已经进行了许多尝试，试图将间充质干细胞的神经源性特性和免疫调节作用应用于治疗神经系统疾病。最近，使用源自自体骨髓干细胞的间充质干细胞治疗帕金森病和阿尔茨海默病等神经系统疾病的临床研究和疾病模型研究。
我们的目标是观察将脐带来源的间充质干细胞 (UC-MSCs) 注入自闭症患者后发育水平的改善，并最终治疗自闭症。
主题、材料和方法
病人
纳入标准
入组年龄在3至7岁之间并确诊为ASD的患者。ASD的诊断依据《精神障碍诊断与统计手册》中的ASD诊断标准。本研究招募了所有患有严重 ASD（儿童自闭症评定量表 [CARS] 评分>60）的医院儿童。
排除标准
排除具有显着血液学、内分泌、脑血管、心血管、冠状动脉、肺、肾脏、胃肠道、免疫妥协或神经系统疾病（包括癫痫症）的证据或病史的患者。
方法
2019年11月至2020年1月进行临床治疗，选择儿童自闭症评定量表（CARS）评分>60分的儿童2例。从脐带中分离出间充质干细胞。注射用细胞数为1×106/kg。该程序每周重复4~6次。
结果
案例一
患者是一名5岁男孩，体重15公斤，身高98厘米。
18个月大时，呼唤反应、眼神接触、专注力明显落后于同龄儿童。他在18个月大时在大学医院儿科精神病学系被诊断出患有 ASD。在加入我们的计划之前，他曾在精神病房、东方诊所和特殊教育中心接受治疗。使用标记物鉴定源自脐带的未培养的 UC-MSC，并进行细菌测试以确保它们未被污染。我们用CD73、CD 90、CD105、CD34 和 CD 45 MSC 标记物确认了UC-MSC表征。捐赠脐带的Hbs Ag、Hbs Ab、Hcv Ag、Hcv Ab、HIV、梅毒（RPR）和HTLV-I/II Ab检测均为阴性，UC-MSC的细菌、真菌和巨细胞病毒检测均为阴性。
2019年11月22日至2020年1月8日共进行了6次UC-MSCs静脉注射。在UC-MSC移植前，病例1患者不能进行社交接触，不能进行眼神接触，也不能表现出眼神交流对父母的感情。治疗后，通过与同龄人交往增加了社交能力，身体能力和情绪反应得到改善。言语和非言语交流能力有所提高，患者能够像同龄儿童一样积极地行事。患者表达语言增加（表1）。
| 范围 | 移植前 | 第一次移植后1周 | 第二次移植后1周 | 第三次移植后1周 | 第四次移植后1周 | 第五次移植后1周 | 第六次移植后2个月 | 第七次移植后2个月 |
| 社交联系 | ||||||||
| 与人的关系 | 4 | 3.5 | 3.5 | 3.5 | 3 | 3 | 3 | 2 |
| 情绪行为 | ||||||||
| 恐惧或紧张 | 4 | 4 | 3.5 | 3 | 3 | 3 | 2.5 | 2 |
| 回应 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2 |
| 总体印象 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 表达语言 | ||||||||
| 非口头交流 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2个 |
| 口头交流 | 3.5 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2.5 |
观察到没有改善重复行为的异常行为，并且没有发生模仿和适应变化（表2）。
| 范围 | 移植前 | 第一次移植后1周 | 第二次移植后1周 | 第三次移植后1周 | 第四次移植后1周 | 第五次移植后1周 | 第六次移植后2个月 | 第七次移植后2个月 |
| 行为 | ||||||||
| 有行为活动 | 2个 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2,5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 交互行为 | ||||||||
| 模仿 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 适应变化 | 2.5 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 |
UC-MSCs移植后患者的感觉异常得到改善（表3）。
| 范围 | 移植前 | 第一次移植后一周 | 第二次移植后1周 | 第三次移植后1周 | 第四次移植后1周 | 第五次移植1周 | 第六次移植后2个月 | 第七次移植后2个月 |
| 回复 | ||||||||
| 视觉的 | 2.5 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 | 1.5 |
| 听力 | 3个 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 |
| 味觉、嗅觉和触觉 | 2.5 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 | 2个 | 1.5 |
| 智力一致性水平 | 3个 | 2.5 | 2.5 | 2个 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 利用 | ||||||||
| 身体 | 3个 | 3个 | 3个 | 3个 | 3个 | 3个 | 3个 | 2.5 |
| 目的 | 2个 | 3个 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2个 |
根据自闭症谱商测试的结果，随着自闭症症状的改善，随着治疗的进行，分数逐渐下降（图1）。
结果表明脐带间充质干细胞在治疗自闭症方面具有积极作用，因为发育水平有所提高。在这种情况下，移植给患者的UC-MSCs在治疗后观察症状时没有出现任何不良反应、免疫排斥反应或任何可疑的副作用。
案例二
患者是一名6岁男孩，体重17公斤，身高120厘米。
在2岁时，患者无法掌握语言，并且与同龄人相比认知能力较差。他经常尖叫并且失去控制。父母在他3岁时就开始询问他的病情。他直到 5 岁才能够正常排便或排尿，6岁时在大学医院精神病科被诊断出患有自闭症。患者正在接受语言治疗和特殊教育中心的行为矫正疗法；但是，他有发育障碍，发育比同龄孩子慢很多。
使用高于 95% 的标记物确认未培养的UC-MSC的纯度，并使用细菌测试确认无污染。2019年9月19日至2019年11月28日共进行4次UC-MSCs1x106/kg静脉注射。治疗后，人际关系、情绪反应、身体反应明显改善，患者能模仿别人，比如跟唱。患者的眼神接触得到改善，能够与他人顺利交流，语言和非语言交流能力得到改善，从而增加了语言表达能力（表4）。
| 范围 | 移植前 | 第一次移植后1周 | 第二次移植后1周 | 第三次移植后1周 | 第四次移植后9个月 |
| 社交联系 | |||||
| 与人的关系 | 3 | 2.5 | 2 | 1.5 | 1.5 |
| 情绪行为 | |||||
| 恐惧或紧张 | 3 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 回应 | 3.5 | 2 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 总体印象 | 3.5 | 3.5 | 3.5 | 3 | 3 |
| 表达语言 | |||||
| 非口头交流 | 3 | 2.5 | 2.5 | 2 | 2 |
| 口头交流 | 3.5 | 3.5 | 3.5 | 3 | 2.5 |
观察到异常行为可以改善模仿和适应变化（表5）。
| 范围 | 移植前 | 第一移植后1周 | 第二次移植后1周 | 第三次移植后1周 | 第四次移植后9个月 |
| 刻板/重复行为 | |||||
| 有重复行为 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 交互行为 | |||||
| 模仿 | 3.5 | 3 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 适应变化 | 3 | 3 | 2.5 | 2 | 2 |
UC-MSC移植后患者的感觉异常得到改善（表6）。
| 范围 | 移植前 | 第一次移植后1周 | 第二次移植后1 周 | 第三次移植后 1 周 | 第四次移植后9个月 |
| 回复 | |||||
| 视觉的 | 3.5 | 3.5 | 3个 | 2.5 | 2.5 |
| 听力 | 2个 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 味觉、嗅觉和触觉 | 2个 | 2个 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 智力一致性水平 | 2个 | 2个 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 利用 | |||||
| 身体 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 目的 | 2.5 | 2.5 | 2个 | 2个 | 2个 |
根据自闭症谱商测试的结果，随着自闭症症状的显着改善，分数迅速下降并保持在一定水平（图2）。
结果显示，UC-MSCs导致ASD症状大幅改善，社交能力和语言能力发展得到显着改善。在这种情况下，移植给患者的UC-MSCs在治疗后观察症状时没有出现任何不良反应、免疫排斥反应或引起任何可疑的副作用。
讨论
在这项研究中，这两名患者在被诊断出患有ASD后一直在进行康复治疗。在脐带间充质干细胞治疗之前，这两名患者在自闭症谱商测试中得分为43.25分，表现出相似的ASD量表。然而，在治疗后测量时，自闭症谱系的平均得分下降到31.25，这显示了脐带间充质干细胞的治疗效果。在脐带间充质干细胞处理后，他们的身体运动，包括不安、摇摆、拍手和跳跃，显着减少。我们的目标是提高患者的社会参与和口头交流能力。不仅对环境和行为动作的反应逐渐改善，而且与他人建立关系和语言交流以形成关系的能力也在短时间内显着提高。
此外，治疗前对歌曲无动于衷的患者在手术后表现出更大的兴趣并跟着唱歌。因此，我们预计患者会随着时间的推移进一步提高他们的语言能力和社会关系形成。
然而，听觉、嗅觉和触觉反应没有改善，认知水平发展不足。再生神经元细胞并在神经元细胞之间正确形成网络将需要更长的时间。该研究显示了使用源自脐带的未培养脐带间充质干细胞治疗自闭症谱系障碍的潜力。
干细胞治疗ASD与特殊的ASD教育相结合将产生协同效应。
目前，关于干细胞治疗疾病的疗效存在争议；然而，当干细胞与其他治疗方法一起使用时，预计会产生相当大的有益反应。未来的研究应该进行大规模的队列临床试验，并与对照组进行比较。尽管已有许多研究宣告了间充质干细胞在人体中的安全性和有效性，但仍缺乏临床研究论文。该研究是首例利用同种异体UC-MSCs治疗ASD的病例，有望成为未来大规模临床试验的基石。
结论
使用源自脐带的未培养的脐带间充质干细胞治疗自闭症谱系障碍改善了自闭症的症状。特别是，自闭症患者增加了社会参与、建立关系和与他人建立关系的口头交流能力。该研究表明未培养的脐带间充质干细胞具有治疗自闭症的潜力。
参考资料：Sang Yeon Lee, Hyunjun Ahn, Won-ju Jung, Jihye Ahn, Kye Ho Lee (2020) A Case Study on Autism Spectrum Disorder Treatment Using Allogenic Mesenchymal Stem Cells Derived from the Human Umbilical Cord. Case Reports: Open Access 5: 1-7.
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