间充质干细胞在人类半月板修复中的潜在用途：当前见解

文章概述：人体膝关节的半月板在维持正常功能、为关节软骨提供稳定性和营养以及吸收冲击方面起着重要作用。一旦受伤，这些重要结构的自然愈合潜力就非常有限。不幸的是，对这些受损的半月板进行的传统关节镜下半月板切除术可能会使关节易于早期发展为骨关节炎。尽管可用的研究数量非常有限，但间充质干细胞(MSCs) 已被研究作为修复人类膝半月板撕裂的替代治疗方式。

这篇综述总结了已发表的MSCs在人类患者中的应用结果，表明接受 MSCs（自体脂肪组织来源的干细胞或培养扩增的骨髓来源的干 细胞）的患者出现症状改善，以及磁共振成像半月板修复的证据。

介绍

人膝的半月板是一对纤维软骨结构，其功能是为关节软骨提供稳定性和营养，并吸收震动。通过全部或部分半月板切除术去除这些结构会破坏膝关节的体内平衡，并使关节容易发生骨关节炎 (OA) 的早期发展。

人类半月板的血管非常有限。半月板的内部三分之一（由于缺乏血管，也称为白色区域）的自然愈合潜力低于中间（红白色区域，具有中等血管），而中间部分的自然愈合潜力较小比外围三分之一（由于血管相对丰富而称为红色区域）。由于缺乏血管，半月板内侧三分之一的损伤可能需要部分半月板切除术，即使部分半月板切除术可能导致接受治疗的膝关节早期发展为骨关节炎。

作为半月板撕裂手术修复的替代疗法，间充质干 细胞(MSC) 已被研究。MSC因其多向可塑性而受到特别关注，具有对纤维软骨和关节软骨的潜在诱导作用。关于关节软骨中间充质干细胞的再生潜能，再生医学领域已发表了大量人体研究。其中一些研究表明，半月板纤维软骨的体积增加导致其再生。

治疗半月板损伤的干细胞来之哪里？

MSC可以从多种组织中分离出来，包括骨髓、滑膜，和脂肪组织。

骨髓一直是成人MSC最常见的来源之一。使用骨髓来源的干 细胞可进行大量体外和体内研究。然而，新鲜人骨髓中存在的干细胞数量非常少，因此，使用骨髓需要体外细胞扩增以获得足够的数量用于再生目的。骨髓来源的MSCs用于半月板软骨再生的另一个可能缺点是它们可能保留成骨倾向。

脂肪组织是MSC的另一个来源。抽脂可以很容易地通过吸脂术获得。这种组织包含的MSCs比相同体积的骨髓要多得多。由于脂肪组织中存在大量此类干细胞，细胞扩增即可产生再生效果。脂肪组织来源的 MSCs已被用于再生OA患者的关节软骨。

最后，膝盖的滑膜是MSCs的潜在来源。此外，已经表明，半月板损伤后滑液中的MSC数量增加。这种自体滑膜间充质干细胞被应用于软骨损伤。目前，只有一项临床研究是在2015年3月完成的，该研究使用源自人类滑膜间充质干细胞的无支架三维组织工程结构修复软骨缺损；但是，没有报告研究结果。这可能被认为是显而易见的，即这些天然存在的MSC可能在半月板愈合和再生中发挥重要作用。

间充质干细胞的关节内递送

有多种将干 细胞注入人体膝关节的方式。其中，最具吸引力的策略可能是经皮关节内注射 MSC。这些注射的一些优点是：1) 能够在门诊环境中进行手术，2) 手术后停机时间最短，以及3) 易于重复。

半月板病变

半月板损伤以不同的模式和形状发生。半月板撕裂模式可分为纵向垂直撕裂、水平撕裂、放射状撕裂、垂直撕裂、水平撕裂和复杂撕裂。直到人们普遍认识到接受治疗的早期发展为OA的副作用，所有这些类型的半月板撕裂通常都通过全半月板切除术进行常规切除。然而，即使进行部分半月板切除术（仅在需要改善受伤膝关节的症状时才进行），OA的早期发展仍然是一个主要的副作用。

关于用MSCs替代修复半月板撕裂，尚不清楚这些不同类别的半月板撕裂是否会有不同的反应。很可能不同类型的半月板撕裂可能需要不同的策略，例如不同剂量的干细胞、干细胞注射后不同的固定时间或可能伴随的关节镜下撕裂切除术。

间充质干细胞在修复人体半月板撕裂中的应用

目前，只有少数研究可用于评估MSCs在修复人类患者半月板撕裂中的作用。这些研究的主要特点总结在表格1。

表1：间充质干细胞治疗半月板撕裂的现状和临床应用

2013年，Pak等人报告了一项涉及91名患有各种关节疾病的患者的安全性队列研究。这些患有退行性和非退行性半月板撕裂的32 名患者的一个子集接受了SVF、PRP、透明质酸和CaCl2治疗。含有SVF的ASCs是通过用胶原酶处理自体脂肪抽吸物获得的。

然后，通过经皮关节内注射将混合物给予半月板撕裂患者。患者接受额外剂量的含CaCl2。该研究得出结论，根据视觉模拟量表 (VAS) 和功能评分指数测量的症状有所改善，同时还有半月板软骨再生的MRI证据。

2014年，进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究，涉及55名接受部分半月板切除术的患者。患者被随机分配接受同种异体、培养扩增、骨髓来源的干 细胞。16名患者被随机分配到三个治疗组之一：

A组，患者接受关节内注射50×106个同种异体MSC；

B组，接受150×106个同种异体MSC；和对照组，他们接受透明质酸钠作为安慰剂。接受MSCs治疗的患者显示出临床改善，通过VAS和自体Lysholm膝关节量表进行评估，并且还显示出显着的半月板体积再生，这在植入后1年的MRI上可见。

2014年，Pak等人报告了一项案例研究，其中经皮关节内注射自体ASC（以SVF的形式）以及PRP、透明质酸和CaCl2修复了一名 32岁患者的半月板撕裂女性通过再生半月板软骨。同样，含SVF 的ASCs是通过用胶原酶处理自体脂肪抽吸物获得的。

然后在获得SVF的同一天将混合物（含有ASCs的SVF与PRP、透明质酸和CaCl2患者在第3天、第7天、第14天和第28天接受了四次额外剂量的含CaCl2在植入后3个月进行的重复MRI中观察到半月板几乎完全修复。

2016年，开展了一项涉及5名无血管半月板撕裂患者的单中心、前瞻性、开放标签研究。34个自体MSCs从髂嵴骨髓活检中分离出来，扩增并接种到胶原支架中。将由此产生的人类MSC/胶原支架植入物植入五名患者的半月板撕裂处。对患者进行了24个月的随访。所有五名接受治疗的患者在重复测量分析（Tegner-Lysholm 评分、运动范围和国际膝关节文献委员会 [IKDC] 评分）中均显示出显着的临床改善。

5名患者中的3名在24个月时无症状，膝关节功能评分有临床改善，并且在MRI研究中没有任何复发性半月板撕裂的证据。由于植入后约15个月的半月板撕裂再撕裂或未愈合，两名患者需要随后进行半月板切除术。没有发生其他不良事件。

讨论

目前，只有少数 MSCs 在修复人类半月板撕裂方面的成功应用被记录在案。因此，在普遍应用这种具有潜在前景的微创非手术替代方案之前，需要解决许多问题（挑战和局限性）。首先，需要更多的人体研究，使用各种不同来源的间充质干细胞并将它们应用于不同类别的半月板撕裂。

其次，MSCs如何修复半月板撕裂的机制尚不清楚。一些可能的机制是：

1)注射的干细胞的分泌和营养作用；

2)干细胞导入关节；或 

3) 机制 (1) 和 (2) 的组合。MSC分泌多种细胞因子、趋化因子、生长因子和外泌体。这些因素对周围祖细胞的生长有积极影响。此外，一些证据表明，注射的干细胞实际上可能会移植到组织中并分化成组织特异性细胞。

第三，需要进一步阐明注入关节的MSCs的命运。

根据一项临床前研究，42个膝关节注射的MSCs在注射后仅留在膝关节中。然而，注射到关节中的MSCs的最终命运在临床研究中尚不清楚。MSCs可能留在关节中，附着在病变处，并可能整合到目标组织中，从而延长其自身的存活时间。然而，一些未整合到组织中的MSCs可能会在分泌各种营养因子的同时被缓慢去除。

最后，可能需要使用有效的对照治疗（例如，生理盐水）进行适当设计的临床研究，以便就MSCs在半月板软骨再生中的作用做出准确的结论。目前，有研究将PRP与MSCs进行比较，以证实MSCs的再生作用。

结论

对文献的全面回顾表明，间充质干细胞具有治疗半月板损伤的潜力，可以直接或间接地促进软骨再生，从而有可能治愈半月板撕裂，并提供作为替代治疗方式的巨大潜力。半月板组织是一个重要的结构，其功能是为关节软骨提供膝关节稳定性、减震和营养。

然而，一旦膝关节受伤，目前半月板切除术的治疗方式可能会导致接受治疗的膝关节早期发生骨关节炎。

因此，新的治疗在不引起这种有害副作用的情况下，需要一些策略来再生受损组织。使用间充质干细胞的再生医学可能提供一种替代策略，不会导致接受治疗的膝关节过早发展为骨关节炎。

参考资料：Jaewoo Pak, Jung Hun Lee, Kwang Seung Park, Jeong Ho Jeon & Sang Hee Lee (2023) Potential use of mesenchymal stem cells in human meniscal repair: current insights, Open Access Journal of Sports Medicine, 8:, 33-38, DOI: 10.2147/OAJSM.S113018

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