亨廷顿舞蹈症：干细胞疗法如何为其提供帮助？

亨廷顿舞蹈症是一种破坏性的遗传性神经退行性疾病，在美国、欧洲和澳大利亚，每 100,000 人中就有 5 人受到影响。它通常会导致面部和身体的不自主运动，以及痴呆症。症状会随着时间的推移而恶化，最终使受影响的人完全依赖他人的帮助。今天没有有效的治疗方法。干细胞研究如何导致新的治疗方法？

关于亨廷顿舞蹈症我们知道什么？

亨廷顿舞蹈病 (HD) 是一种遗传性疾病，它会破坏大脑中的“中型多刺神经元”(MSN)，从而导致情绪变化、智力衰退和运动受损。

症状通常出现在35-50岁之间的患者中，但可以更早开始。

HD是由亨廷顿基因中重复40次以上的“CAG”DNA序列引起的，重复35次以上的人有患HD的风险。

目前没有治疗亨廷顿舞蹈病的方法。

干细胞一直是研究HD许多方面的宝贵工具，从HD如何导致MSN死亡到测试新疗法。

关于亨廷顿舞蹈症的研究人员在研究什么？

亨廷顿基因使一种蛋白质对神经元很重要，但科学家们仍在努力了解这种蛋白质在细胞中的作用以及为什么过多的“CAG”重复会导致MSN死亡。

研究人员正在使用由诱导多能干细胞 (iPSC) 制成的MSN来模拟HD并观察HD的进展情况。iPSC还用于快速测试新的HD药物、基因疗法和其他疗法，其速度比iPSC面世之前更快。

研究正在研究如何将大脑（神经）干细胞移植到患者的大脑中以修复大脑并可能再生MSN和其他所需的脑细胞。

干细胞治疗亨廷顿舞蹈病的挑战是什么？

目前尚无批准的HD干细胞疗法。神经干细胞移植已经进行了几项治疗HD患者的试验研究，但这些治疗仍必须经过严格的临床试验才能证明它们是安全有效的。

必须开发合乎道德且可靠的神经干细胞来源。iPSC和胚胎干细胞可能能够制造大量的神经干细胞，但这些细胞必须是均匀的、可预测的和安全的。如果它们没有经过适当的测试，多能干细胞可能会导致癌症或其他危及生命的并发症。

关于亨廷顿舞蹈病：亨廷顿舞蹈病 (HD) 主要影响大脑中称为中型多刺神经元 (MSN) 的神经细胞。MSN 接收并协调来自大脑中其他神经元的信息，以控制运动、智力过程和情绪。虽然亨廷顿舞蹈症最著名的运动异常是称为舞蹈病的不自主的急促运动，但亨廷顿舞蹈症会导致一系列运动异常，包括运动减慢、肌张力障碍（比舞蹈病所见的运动更长时间和扭曲）、难以协调准确的运动和平衡异常. 运动异常会影响身体的广泛区域，包括躯干四肢、面部、眼睛以及控制言语和吞咽的肌肉。运动异常是最明显的症状，

在HD中，大量的MSN被损坏和破坏。大脑中其他一些类型的神经元似乎也受到影响，例如皮质神经元。出现运动症状的人最常见的年龄是在35-50岁左右，尽管症状可以早于或晚于此开始，并且一些情绪和思维问题可以在运动前很久就以微妙的方式出现出现问题。人们可能会以不同的方式受到影响，尤其是在病情的早期，但总的来说，这种情况会在两到三年的时间内发展。

HD是一种遗传性疾病。父母患病的孩子有50%的机会遗传导致该疾病的遗传缺陷。这种错误发生在含有亨廷顿蛋白质代码的基因中。有缺陷的基因会导致身体产生有缺陷的、有毒的亨廷顿蛋白，这最终会导致 MSN 和其他神经元的丢失。

亨廷顿病和“CAG重复”：“DNA字母表”由四个字母组成：C、A、G和T。这四个核酸单元以不同的顺序组合形成DNA链。在其非疾病版本中，亨廷顿基因包含多达35个CAG序列重复。超过40次重复会导致一个人在其生命的某个阶段患上亨廷顿舞蹈症（尽管他们患上亨廷顿舞蹈症的年龄仍然很难预测）。36-39次重复是灰色区域；具有这些重复数字的人可能会患亨廷顿舞蹈症（风险随着重复数字的增加而增加），但有些人可能不会在他们的一生中发展。

有趣的是，科学家们发现该基因首先出现在一种名为盘基网柄菌的变形虫中，完全没有任何CAG重复 。随着新物种的进化，亨廷顿基因中的CAG出现并在神经系统逐渐复杂的物种中数量增加，这表明较长的CAG重复序列对神经元具有有益作用。

亨廷顿病现在如何治疗？

目前没有有效的治疗方法来阻止或逆转HD的进展，但有一些方法可以帮助使症状更易于控制。例如，一些药物可能有助于抑制某些人的不自主运动（尽管此类药物可能有副作用，因此不应轻易开始），抑郁症和精神病可以使用针对此类症状的药物来治疗一般人口。也可以使用其他药物，这取决于个人的需要和症状。言语治疗被广泛用于改善沟通以及进食和吞咽困难，职业治疗师、心理学家、牙医、社会工作者和物理治疗师也有参与的地方。

然而，由于缺乏疾病缓解疗法，科学家们正在努力寻找新的治疗方法。其中一个非常重要的部分是了解遗传错误如何导致中型多刺神经元的丢失，以及由此产生的疾病症状，以便可以正确设计最有效的新疗法。目前正在进行多项临床试验，以测试一些潜在的新疗法。然而，重要的是要认识到，一种治疗方法从实验性临床试验到可用于社区可能需要很长时间。正在考虑范围广泛的治疗策略，包括各种药物治疗、基因疗法、运动和康复研究以及替代丢失的中型多刺神经元的方法。

干细胞如何对亨廷顿病提供帮助？

干细胞提供了在实验室中培养和研究大量细胞的机会。有几种不同类型的干细胞，科学家们正在研究使用它们来应对HD挑战的多种方法：

• 研究和了解疾病： 研究人员可以使用某些种类的干细胞来培养大量在HD中受损的细胞类型。也可以使这些细胞携带导致HD的遗传缺陷。然后，这些细胞可用于研究，以准确揭示疾病的发病机制以及正常基因在健康大脑中的功能。

• 开发新药： 与上述相同种类的细胞可用于寻找和测试新药。

• 替换丢失的细胞： 在未来，科学家们希望能够使用干细胞培育出新的、健康的MSNs，这些MSNs可以移植到患者体内以替换被疾病破坏的细胞。

目前治疗亨廷顿病的研究

了解亨廷顿病和药物发现

如上所述，亨廷顿基因包含一个称为“CAG 重复序列”的DNA片段——由三个单位（C、A和G）组成的DNA 片段，它们以相同的顺序出现多次。健康基因包含少于35个CAG重复，但HD患者有一个包含太多CAG重复的突变版本。CAG序列的这些额外拷贝构成了一种有缺陷的、有毒的亨廷顿蛋白。CAG重复次数越高，Huntingtin 的毒性越大，疾病症状出现的时间也越早。

研究突变亨廷顿蛋白的科学家们提出了这样一个问题——这种蛋白质的变化如何对MSN造成损害？不幸的是，亨廷顿蛋白与许多其他蛋白质相互作用并影响我们细胞中的多个过程，因此它究竟如何促进疾病进展仍然未知。为了研究这个问题，科学家们使用了疾病模型：设计用于在实验室中代表HD的系统，以便可以在患者体外进行研究。干细胞被用于开发这些模型来研究疾病及其进展。

例如，诱导性多能 (iPS) 细胞可以由HD患者的肌肉或皮肤制成。然后可以在实验室中将它们的数量扩大许多倍，然后再进行处理以说服它们发育成神经元。来自六个美​​国实验室和两个欧洲实验室的HD研究人员组成的联盟实现了这一目标，并且这项工作由加利福尼亚的一个实验室独立验证。以这种方式获得的iPS细胞与受HD影响的人具有相同的遗传密码，并且是由具有不同数量的CAG重复的人制成的。当这些不同的 iPS细胞被用于制造MSN时，具有较长CAG重复的神经元更容易受到不同压力的影响，并表现出患者体内发生的疾病的许多特征。研究人员希望这些iPS细胞系统现在可以帮助他们揭示HD的确切工作原理。  

也可以使用这些细胞模型来筛选可能具有治疗应用的药物。今天的技术提供了机械系统，使研究人员能够在相对较短的时间内测试数百万种化合物，看看它们是否会对细胞产生有用的影响。这些系统是药物发现的宝贵工具，但它们需要大量正确类型的细胞（例如神经元），这些细胞必须具有正在研究的疾病。HD iPS 细胞模型可用于筛选可能能够改变疾病的药物。

更换丢失的细胞

大多数（尽管不是全部）HD症状是由于大脑中多刺神经元的丢失。因此，科学家们的努力一直集中在获得新的 MSN 来替换损坏的MSN 上。在2000年和2006年，医生报告了将胎儿神经元移植到少数HD患者的大脑中。移植物存活的患者在六年期间的运动和心理症状均有所改善。这提供了“概念证明”，这意味着它表明新细胞移植可以改善HD的症状，但它并没有告诉我们该程序的可靠性。六年后，HD症状再次恶化，这表明该过程尚未达到最佳状态，并告诉我们需要用胎儿细胞做更多的工作才能弄清楚如何以最佳方式进行此过程。使用这些胎儿MSN的改进程序可能有助于治疗HD。

目前的临床试验正在研究这一想法，但存在一些重大的科学和技术问题。例如，使用取自流产胎儿的组织只能提供非常有限的细胞来源，无法纯化或改良。干细胞可以提供一种有价值的替代品。

研究人员希望利用胚胎干细胞或iPS细胞作为用于HD治疗的中型多刺神经元的无限来源。iPS细胞可以从没有亨廷顿氏遗传缺陷的人身上产生。从理论上讲，它们也可以由亨廷顿舞蹈症患者的皮肤制成，研究人员使用基因编辑技术纠正了遗传问题，使细胞产生功能齐全的亨廷顿蛋白。MSN现在已经从经过基因校正的 iPS细胞中生长出来，并显示出健康的迹象，例如在实验室中，它们与来自没有HD的人的MSN一样对细胞死亡具有抵抗力。还需要更多的研究，但这种方法有一天可能意味着亨廷顿舞蹈症患者可以使用来自他们自己皮肤的“修正”细胞接受脑细胞移植。

这两种类型的干细胞（胚胎干细胞和 iPS 细胞）都有能力制造身体的所有不同细胞，因此面临的挑战是找到一种方法来引导它们只制造MSN。许多实验室现在已经开发了协议来区分具有MSN特征的神经元与人类胚胎干细胞。正在进行的工作是测试这些神经元与真正的MSNs的相似程度，以及一旦将它们移植到这种疾病的动物模型中，它们是否可以改善亨廷顿舞蹈病的症状。希望有朝一日这种细胞适合移植到亨廷顿舞蹈病患者体内。 

现在可以用干细胞治疗HD吗？

使用干细胞进行HD研究是一个相对较新的发展。尽管干细胞已经开始为研究HD进展和寻找新药提供有价值的工具，但在考虑将干细胞移植到患者体内之前，仍有许多工作要做。首先必须回答的主要问题是：

• 实验室培养的MSN与我们大脑中发现的MSN有多相似？尽管它们已被证明具有某些共同特征，但它们可能并不相同，必须更好地理解它们，以便改进生产此类细胞的方法。
• 实验室生产的MSN移植到大脑后能存活多久，它们能在那里发挥作用吗？
• 这些实验室生产的MSN是否能够整合到受损的成人神经系统中，重新连接丢失的电路并为患者提供益处？
• MSN移植对患者安全吗，尤其是从长远来看？

因此，干细胞目前不能用于治疗HD，但干细胞研究正在为旨在为未来开发新方法的科学家提供有用的工具。

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