神经干细胞移植修复脑卒中（中风）的过程方案

脑卒中（中风）是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中，而其中缺血性脑卒中约占总体患病人群的75~85%。，但出血性卒中的死亡率较高。

脑卒中可导致众多严重的临床症状：突然昏倒意识不清、面部扭曲口眼歪斜、口齿不清表达费力、半身不遂行动障碍（偏瘫），致残率极高。给患者带来巨大的生活负担，造成身心的巨大痛苦。

发生脑卒中后，救治黄金时间在前4.5小时内，每耽误1分钟就有190万个脑细胞死亡，因此中风救治就是与时间赛跑，越早开始到达医院开始溶栓治疗，患者获益就越大。所以我们要特别注意，如果发现有以下症状，很有可能就是脑卒中发生的先兆。

近年来，随着干细胞工程的推进，许多研究人员发现神经干细胞移植在多种脑部疾病的治疗中能够取得较好的治疗效果，显示出了巨大的潜力。神经干细胞移植治疗脑卒中所涉及的基本机制包括抗凋亡、抗炎、促进血管和神经的再生，形成新的神经细胞和神经回路、抗氧化和血脑屏障的保护。

神经干细胞移植治疗脑卒中（中风）后究竟是如何修复大脑损伤的？

神经干细胞移植修复中风损伤的过程

建立神经元极性和弱突触修剪（中风后7天内）

如果没有临床干预，中风后每小时会丢失1.2亿个神经元、830亿个突触连接和714公里的有髓纤维。极性是NSPC分裂过程中细胞成分和亚细胞结构的不对称空间排列和分布的结果，标志着神经元再生的开始。

NSPCs经历对称和不对称的细胞分裂，前者是在神经发生过程中分裂成两个相似的神经祖细胞，后者是分裂分化成一个神经元和一个祖细胞。不对称细胞分裂主要发生在0-30°的分裂角。极性神经干细胞产生不同类型的功能性神经细胞。极性的出现有助于细胞类型的多样性和功能网络的完整性。在神经发生过程中，神经上皮细胞分化为放射状胶质细胞。放射状胶质细胞是沿顶端基轴极化的干/祖细胞，支持神经组织的网络和支架。

同时，放射状胶质细胞一方面像神经上皮细胞一样通过对称进行分裂和扩增，另一方面通过不对称分裂产生神经元，从而导致神经元极化、迁移和获得层的连续过程。

神经突生长和神经再生（中风后1个月内）

受损的突触再生涉及两个主要的生理阶段：早期突触修剪和突触重新布线。Schuldiner和Yaron回顾了神经突修剪的详细机制。神经突生长是在移植神经元中建立神经网络的重要步骤。在小鼠模型中，神经干细胞释放的血管内皮生长因子 (VEGF) 和血小板反应蛋白1和2可改善新生儿轴突转运功能。轴突的持续生长需要良好的营养和代谢物运输能力。在转运的物质中，各种营养因子和趋化因子协同促进神经干细胞的神经发生。

髓鞘修复（中风后3个月内）

中风损伤后，髓鞘修复对于建立适当的神经网络功能和活动依赖性重组至关重要。Kondiles和Horner回顾了脑损伤后髓鞘修复的机制。髓鞘再生可能包括三种形式：先前裸露的轴突的髓鞘形成、现有鞘的重塑以及通过新的节间置换去除。髓鞘修复可能通过少突胶质前体细胞的募集和分化而发生。

脑网络的突触重新布线和重塑（中风后6个月）

脑损伤后功能的恢复以完成脑网络重建为标志。重建大脑网络的解剖学基础是神经元的功能分化、神经突的生长和髓鞘再生。神经回路的拓扑网络分析表明，模块化和分层网络特别适合作为认知基础的局部神经元操作（功能特长）的功能集成。中风损伤的本质是结构网络损伤限制了功能网络。中风的研究重点已从直接缺血性损伤的研究转向病变对全脑的影响。

突触重新布线发生在正在修复的大脑中。托内罗等人证明移植的神经元可以接受来自大脑不同区域神经元的直接突触输入。投射模式与相同功能的内源性皮层神经元相似。同时，中风损伤的宿主脑细胞也可以从移植的神经元中获得信号。这些结果表明，移植的人类iPSC衍生的皮层神经元可以整合到受损的皮层回路中。然而，神经网络的建立需要神经元增殖、功能分化、神经突生长和髓鞘修复，同时，成人中枢神经系统的神经网络重塑过程可能是复杂而漫长的。

至少，在短期内，外源性细胞移植可能是在受损神经之间构建网络的一种方式。干细胞可以提供“唤醒”功能以在功能上整合宿主神经网络。

血管再生和微环境稳定（卒中后4至7天）

尽早恢复血管功能是中风急性期抢救活细胞最重要的治疗方法。中风后，NVU在幸存的组织周围生长并开始修复。NVU不仅通过周细胞与BBB耦合，而且还是神经网络构建和微环境调节的重要组成部分。NVU包含内皮细胞、周细胞、基底层、星形胶质细胞、毛细血管周围小胶质细胞和神经元，是中枢神经系统的基本结构和功能单位，可调节血流和内部环境的稳态。

在临床前卒中模型和人类卒中患者中，神经干细胞治疗通过产生神经营养和再生生长因子来促进NVU形成并促进中风的组织和功能恢复，以促进NSC和血管隔室之间的血管生成。血管生成可以修复网络以改善大脑中的血流并改善大脑功能。神经发生和血管生成对改善功能恢复结果具有协同作用。

脑缺血后4-7天内，新生血管再生发生在缺血核心和边缘部位。再生血管可能以两种方式促进神经元修复。一是用胞体诱导神经元受损轴突萌发；二是促进神经干细胞的增殖和分化，给予灌注营养。

NSC介导的血管生成很大程度上受VEGF信号的调节。NSC分泌的VEGF是一种有效的血管生成因子，具有直接的神经营养信号，可刺激成人神经发生和血管生成。VEGF的外源性给药可减少梗死面积并改善功能结果。人神经干细胞的静脉输注通过诱导血管生成来减少中风大鼠的行为缺陷和局灶性病变。

希克斯等人评估了CTX0E03的血管生成活性体外和体内。他们的结果表明，在CTX0E03细胞移植后，幼稚和大脑中动脉闭塞大鼠的植入部位的微血管显着增加图1）。

神经干细胞介导的血管生成受VEGF信号调节。BDNF：脑源性神经营养因子；bFGF：碱性成纤维细胞生长因子；EGF：表皮生长因子；VEGF：血管内皮生长因子

越来越多的案例告诉我们，神经干细胞移植治疗脑中风，能够减少神经功能缺损、减少梗塞面积、减少炎症以及增加神经发生和血管生成，为脑卒中患者提供了新选择。随着临床试验的进展，神经干细胞移植技术有望帮助千千万万的脑卒中患者尽快康复。

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