福建医科大学：干细胞和外泌体在治疗脑出血中的临床研究进展

近日，福建医科大学第二附属医院神经外科在《Stem Cell Res Ther》杂志上发表了一篇关于干细胞和外泌体在脑出血治疗中的应用：最新进展的文章，文章综述了干细胞和外泌体治疗脑出血的临床研究进展，总结了干细胞治疗的可能机制。本综述旨在为今后的研究和临床治疗的新策略提供参考。

非外伤性脑出血（ICH）是一种具有高死亡率和发病率的高度破坏性颅内疾病。脑出血的主要危险因素包括高血压、淀粉样变性、血管炎、药物滥用、凝血功能障碍和遗传因素。临床上，幸存的脑出血患者出院后表现出不同程度的神经功能缺损。

近年来，随着再生医学的发展，越来越多的研究人员开始关注干细胞和外泌体治疗作为治疗脑出血的新方法，因为它们具有神经保护和神经修复的内在潜力。

干细胞以其繁殖能力强、分化程度低、多向分化潜能、抗炎特性、低免疫原性、免疫调节能力和分泌能力等特点被广泛应用于脑出血的研究。源自干细胞的外泌体也受到追捧，因为它们具有原代细胞的一些特征和运输能力。

此外，干细胞和外泌体的来源范围很广，包括胚胎、骨髓、脐带、脂肪组织、神经组织和诱导的体细胞。大量动物研究表明，干细胞可以通过再生、分化或分泌直接或间接参与脑出血治疗。但考虑到其安全性和有效性的不确定性，目前尚缺乏临床研究。本文回顾了使用干细胞和外泌体治疗脑出血的临床研究，并总结了干细胞治疗的可能机制。同时，为今后的研究和“点对点治疗”提供参考。

治疗非创伤性脑出血的干细胞来源

干细胞具有无限的繁殖能力，可以分化成具有特定功能的细胞。根据分化潜能，可分为全能干细胞、多能干细胞和专能干细胞。从广义上讲，全能干细胞可以产生所有的胚外组织，可以分化成体内任何类型的细胞，如卵裂球。多能干细胞，如胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs），只能分化为三个胚层中的某些细胞。多能干细胞，包括间充质干细胞 (MSC) 和神经干细胞 (NSC)，可以产生特定谱系内的所有细胞类型。

为了模拟人类非外伤性脑出血，在建立良好的ICH动物模型后，研究人员可以通过多种途径注入干细胞或外泌体进行治疗，如图1所示。

干细胞治疗非创伤性脑出血的机制

尽管干细胞治疗ICH的机制尚不清楚，但研究人员发现它可能涉及抗炎机制、神经保护、减少脑水肿和逆转BBB损伤（图2)。

与炎症和低免疫原性的关系：尽管hUC-MSCs不能直接分化为靶细胞参与损伤修复，Liao等人观察到hUC-MSCs可以通过增加促血管生成活性和抑制免疫反应来治疗ICH。

神经保护和改善神经症状：陈等使用IV胶原蛋白建立ICH小鼠模型并将BM-MSCs注入病灶。他们发现BM-MSCs可以通过 MST1/YAP/Hippo信号通路加速细胞增殖，确保间充质表型转换，缓解神经系统症状。

减少脑水肿：ICH后的继发性脑水肿是脑损伤的另一个原因。张等。证实rAD-MSCs可以减少脑水肿，改善运动症状。

促进血管生成：作为中枢神经系统和周围神经系统之间的选择性界面，血脑屏障 (BBB) 位于通过细胞间连接蛋白相互连接的脑微血管内皮细胞 (BMVEC) 水平。

保护BBB的完整性：BM-MSCs对BBB的保护作用可以通过增加肿瘤坏死因子刺激基因6 (TSG-6) 的水平来实现。具体而言，TNF-α刺激BM-MSC分泌TSG-6。增加的TSG-6表达可以通过抑制NF-κB信号通路来调节星形胶质细胞。

BM-MSCs在改善内皮功能、避免BBB渗漏、预防ICH以及通过选择性阻断IL-1和TNF-α减少脑内血肿体积方面非常有效。

干细胞外泌体

近十年来，无细胞疗法引起了广泛关注。作为一种安全的无细胞疗法，源自SCs的外泌体已在许多疾病中进行了测试，例如脊髓损伤、神经损伤、阿尔茨海默病、胰腺导管腺癌、炎症性肠病和眼部疾病。

外泌体的来源和结构

来源于细胞的异质囊泡称为细胞外囊泡，主要根据大小来区分，如外泌体（50-150nm）、微泡（100-1000 nm）、癌小体（1000-10,000 nm）和凋亡小体（100 –5000 纳米) 。

外泌体直接参与非创伤性脑出血的治疗

MSCs外泌体具有高增殖率并表现出免疫抑制活性。随着成熟度的增加，MSC分泌外泌体的能力会降低。外泌体不仅可以作为药物递送的载体，还可以发挥治疗作用。

韩等。将骨髓来源的外泌体注射到ICH小鼠体内，发现血肿周围的新生血管和成熟神经元数量增加，ICH小鼠的神经功能得到改善。

目前，关于干细胞衍生的外泌体的研究仅在小动物研究水平上进行实验，缺乏大动物和临床研究（表3)。

干细胞移植治疗非创伤性脑出血的临床案例

随着脑卒中和干细胞研究的进展，临床上取得了很多突破。一些临床和临床前研究表明，BM-MSCs可能最终为ICH提供一种新颖、安全、可靠、有效的治疗方法，可以增强神经功能，促进神经恢复。

根据2016年发表的病例报告，研究人员将自体BMSCs注射到两名脑出血后处于最低意识状态的患者的脑室中。12个月后，两名患者的美国国立卫生研究院卒中量表评分均有所改善。

在一项双盲、I/II期随机对照试验中，将自体BM-MSC静脉注射到ICH患者体内。患者被随机分配接受两次自体间充质干细胞静脉注射或安慰剂，间隔4周。与安慰剂组相比，干细胞治疗脑出血被认为是安全的，神经功能得到改善。除了出血性中风，骨髓间充质干细胞在缺血性中风的临床研究中发挥着关键作用。

最近，神经干细胞治疗非创伤性脑出血的临床试验也取得了令人振奋的结果，包括通过腰穿将神经干细胞移植到脑出血患者的蛛网膜下腔，证明外源性细胞修复了功能缺陷并减少了脑出血体积。一项临床随访研究也证实，脑出血患者的EPC水平与预后相关。ICH后7天，循环EPC水平与预后呈正相关，与血肿残留量呈负相关。从临床角度来看，这一发现也可能揭示了EPC给药的合适时间窗，即脑出血后1周内。

干细胞移植治疗脑出血的临床研究进展

截至2022年12月5日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗脑出血的临床研究项目有6项。

在中国进行干细胞治疗脑出血的医院有：中国广东省广州市第五附属医院免疫治疗中心、中国武警总医院、中国浙江省温州市温州医学院第一附属医院。

结论和未来展望

干细胞疗法已成为ICH的一个有吸引力的潜在治疗选择。干细胞可以改善神经缺陷，增强运动能力，并保护神经细胞免受损伤。

总之，在脑出血后，干细胞疗法可明显提高其功能的康复。细胞替代、内源性神经再生、抗凋亡及免疫调节等是干细胞疗法的重要作用。

总的来说，利用干细胞治疗脑卒中是非常好的治疗办法，其应用于提高患者生存质量和促进患者康复方面具有很大的应用价值。

参考资料：Zhou JF, Xiong Y, Kang X, Pan Z, Zhu Q, Goldbrunner R, Stavrinou L, Lin S, Hu W, Zheng F, Stavrinou P. Application of stem cells and exosomes in the treatment of intracerebral hemorrhage: an update. Stem Cell Res Ther. 2022 Jun 28;13(1):281. doi: 10.1186/s13287-022-02965-2. PMID: 35765072; PMCID: PMC9241288.

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