五种类型干细胞治疗缺血性脑中风的作用机制

中风是世界上最普遍的心血管疾病，并且仍然是导致死亡和残疾的主要原因之一。尽管治疗再灌注损伤的早期干预措施（如静脉溶栓和血管内血运重建）已对中风患者显示出显着益处，但中风仍然是全球长期残疾的主要原因。因此，卒中与家庭负担增加、医疗费用增加等因素导致的社会经济问题有关。使用不同细胞类型的干细胞治疗的实验实验室结果很有希望，一些临床试验开始证明这种干预的安全性和有效性。

在这篇综述中，我们旨在总结5种类型干细胞{骨髓单个核细胞（MNCs）、骨髓间充质干细胞（BMSCs）、牙髓干细胞（DPSCs）、神经干细胞（NSCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）}、用于治疗中风的作用机制以及应用在人体研究中对中风后的有益影响。

骨髓单核细胞

骨髓单个核细胞包括单核细胞、淋巴细胞、间充质和造血干细胞以及造血和内皮祖细胞。BMSCs和iPSCs等干细胞在移植前需要一段时间的细胞培养，而骨髓单个核细胞可以在给药前自体收集，与其他细胞来源相比，这在急性临床护理环境中可能是有利的。

骨髓单个核细胞对脑卒中的保护机制

在中风治疗中使用骨髓单个核细胞的实验原理包括许多作用机制，例如调节局部和全身炎症、促进血管生成和内源性神经发生、分化成促进细胞修复过程的细胞类型，以及分泌神经营养因子。脑卒中后急性期到慢性期的因素(图1) 。主要机制被认为是血管生成和减少内皮损伤。

MNCs增加了各种缺血性疾病患者的血管密度和血流量，例如心血管疾病、外周动脉疾病和糖尿病足病变。初步研究表明，造血干细胞分化为内皮细胞 (EC) 是恢复的主要促进机制。

骨髓单个核细胞移植治疗脑中风的临床研究

萨维茨等人先前报道，与年龄和美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分匹配的历史卒中患者的对照组相比，在卒中后24-72小时内静脉输注自体MNCs可能是有效的。

此外，田口等人据报道，在中风发作后7-10天静脉输注自体MNCs是一种安全可行的疗法，可改善严重缺血的中风患者的功能恢复并增加CBF和代谢（NIHSS评分≥10后第7天）。

另一方面，一项II期、多中心、随机临床试验表明，在中风发作后中位18.5天静脉输注自体MNCs是安全的，但他们没有观察到治疗对中风结局的有益影响。

这些临床结果表明，在中风发作后不久早期移植MNCs可能更有效地促进康复。由于MNCs具有急性和自体移植的特殊优势，年龄、性别和潜在的合并症可能会影响患者对MNC移植物的敏感性和功能，尽管需要更多的研究来确定这些因素对MNC移植物疗效的影响MNC移植治疗中风。

骨髓间充质干细胞

BMSCs具有自我更新的潜力。BMSCs易于体外培养，免疫原性弱，安全性好，被认为是治疗缺血性脑卒中的理想种子细胞。

骨髓间充质干细胞对脑卒中的保护机制

研究表明，BMSCs在体外共培养或分化培养基中具有分化为神经元细胞的能力。BMSCs还可以通过分泌抗炎因子或降低白细胞介素1β (IL-1β)、白细胞介素 6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子α (TNF-α) 水平来影响损伤部位的微环境。它们还可以诱导抗凋亡分子和促进血管生成的营养因子的分泌、免疫调节，包括抑制T细胞增殖、促进调节性T细胞 (Treg) 功能和减少IL-23/IL-17表达，并增加轴突生长。

临床试验：骨髓间充质干细胞移植治疗脑卒中的疗效和安全性

在一项针对30名严重中风患者的前瞻性随机研究中，Bang等人显示BMSCs在卒中后一年内改善了改良 Rankin 量表 (mRS) 和 Barthel指数评分。系列评估显示没有不利的细胞相关、血清学或影像学定义的影响。同样，Honmou等人报道称，在中风后36-133天，将在人血清中扩增的自体BMSCs静脉输注到12名受试者中，未导致任何显着的不良事件。

SanBio研究评估了SB623细胞的使用，SB623细胞是用人Notch-1细胞内结构域瞬时转染的同种异体修饰的BMSC，在一项为期两年、单臂、开放标签、不受控制的研究中对18名处于稳定慢性期的患者进行了研究中风后（中风后6-60个月）。将SB623细胞立体定向注射到梗塞区域，并对受试者进行24个月的随访。根据欧洲卒中量表评分、NIHSS评分、Fugl-Meyer总分和Fugl-Meyer运动评分，观察到显着改善。

牙髓干细胞

人类DPSC是存在于牙髓血管周围壁龛内的神经嵴衍生干细胞，并且是一种有吸引力的细胞来源，因为它们可以作为医疗废物很容易地获得。

缺血性中风后牙髓干细胞的保护作用

多能干细胞，如DPSC，具有有限的分化潜能，这使得它们在临床使用中可能更安全，没有经过验证的肿瘤形成风险。在各种体内实验中，外源性DPSC治疗的作用机制归因于它们的旁分泌作用，这些作用由分泌因子、细胞因子、趋化因子以及生长和营养因子的释放介导，包括基质细胞衍生的factor-1、NGF、BDNF、GDNF和VEGF。已提出DPSC的自分泌和旁分泌作用负责改善宿主细胞的微环境和增强损伤或疾病后的内源性恢复过程。

牙髓干细胞移植治疗中风的临床研究

DPSCs的静脉内给药比脑内或脑室内移植的侵入性更小，从而减少了对中风患者的创伤。此外，细胞的全身输送可以更容易地通过血脑屏障 (BBB) 转移到缺血半球，这对于急性中风患者来说是一种有效且安全的手术。涉及静脉注射人同种异体DPSCs的临床研究已经在日本开始。

JTR-161是一项首次在人体中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，旨在评估DPSC给药对缺血性中风患者的安全性和有效性。本研究由 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. 根据良好生产规范设计，由三个队列组成。研究中使用的DPSCs在中风发作后用100mL盐水稀释，用于单次静脉内给药。患者于2018年12月至2021年7月期间从日本的29个中风中心招募。

神经干细胞

1962年，Altman描述了成年大鼠神经增殖的可能性。1992年，Reynolds、Weiss及其同事首次分离出神经干细胞，并在表皮生长因子 (EGF) 存在的情况下对其进行繁殖，以产生他们称之为“神经球”的大细胞球体。神经元和神经胶质细胞来源于常见的未成熟神经干细胞，它们被定义为自我更新和多能细胞，可以分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。

神经干细胞移植治疗脑卒中的作用机制

目前的理解是，移植的神经干细胞主要通过旁分泌和自分泌各种神经营养因子，在脑内外发挥免疫调节作用，增加内源性神经元再生和血管生成，并抑制胶质瘢痕形成。

神经干细胞移植治疗中风的临床研究

神经干细胞移植主要作为中风后慢性期的一种治疗方法，其治疗选择与急性期治疗一样少。在2000年代初期，许多研究调查了神经干细胞在慢性期治疗中的用途；然而，很少有基于细胞疗法的完整临床试验，现有的试验包括慢性中风患者的小队列。

PISCES1：试验（ClinicalTrials.gov，编号NCT01151124）是首次使用源自人类胎儿皮层的神经元祖细胞 (NPC) 治疗损伤后慢性期患者的人体研究到基底神经节。该试验是一项开放标签、单中心、剂量递增研究。在这项研究中，11名患者在中风发作后6-60个月被纳入。CTX细胞通过单次注射立体定向移植到同侧壳核中。在该试验期间，没有报告免疫学或细胞相关的不良事件。接受CTX细胞治疗的患者的NIHSS和Ashworth痉挛量表评分有所改善，并且在手术后一个月内观察到神经系统改善，并在两年的随访中保持不变。此外，随访两年以上的三名患者的mRS评分提高了1分。

PISCES2：研究（ClinicalTrials.gov，编号NCT02117635）是一项前瞻性、多中心、单臂、开放标签的研究，研究对象为40岁以上的成年人，他们经历了2-13个月的显着上肢运动缺陷（中位数：7个月）缺血性中风后。23名患者接受了将2000万个CTX细胞移植到同侧壳核中。一年内没有报告与细胞相关的安全问题。一名患者在3个月时表现出改善的行动研究手臂测试表现，三名患者在6-12个月后有所改善。7 名患者的 mRS 评分至少提高了1分。总共有15名患者在一项或多项临床量表上表现出改善。

诱导多能干细胞

iPSC可以成为细胞治疗的理想细胞来源，因为它们可以从体细胞或血细胞（理论上来自任何个体）进行重新编程，并且具有无限的自我更新能力和多能性，使它们能够分化为来自三种细胞的所有细胞类型胚层（内胚层、中胚层和外胚层）。这些优势是其他干细胞（如MSCs或NSCs）所不具备的，而且iPSC产品的研究和应用比胚胎干细胞引起的伦理争议更少。尽管如此，仍有几个障碍需要克服。

诱导多能干细胞疗法治疗中风的优点

与其他干细胞相比，iPSC保护免受损伤的独特机制尚不清楚。iPSC的固有特性，例如无限的自我更新潜力和多能性可能是一个巨大的优势。

例如，iPSC可能与移植后较低的排斥反应率相关，并且可以富集基因工程iPSC以增强特定激素的分泌。此外，来自同一 iPSC细胞系的不同阶段的分化细胞可用于靶向中风后阶段；未成熟的iPSC衍生的NSCs可以抑制急性期的炎症，成熟的神经上皮样细胞可以用作慢性期的细胞替代物。急性期的治疗时间窗可能不会很长，因此能够为中风患者量身定制治疗方案将是有益的。

观点

干细胞已成为中风治疗中细胞疗法的有吸引力的候选者，尽管到目前为止，还没有理想的治疗干预措施。尽管干细胞具有多种有益作用，包括神经保护、减少炎症和免疫反应以及增加血管生成和神经生成，但每种细胞类型能够减轻中风造成的损伤的主要机制尚待阐明。

临床挑战可能包括复杂因素，例如年龄、合并症、中风亚型和中风严重程度的影响，所有这些都会影响细胞疗法的疗效。在细胞疗法成为标准的中风治疗之前，需要协调基础科学和临床合作。

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