间充质干细胞治疗酒精性肝病有前途的策略

简介：长期饮酒是导致肝病的一个主要原因。术语酒精性肝病（ALD）是指一系列从轻度到重度的疾病，包括脂肪变性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。由于治疗选择有限，干细胞疗法为这些患者提供了巨大的潜力。在本文中，鉴于间充质干细胞其分化为肝细胞的潜力、免疫调节特性、促进残余肝细胞再生的潜力以及抑制肝星状细胞的能力，回顾了酒精性肝病的病理生理学特征和多能间充质干细胞治疗酒精性干细胞临床研究及作用机制。

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什么是酒精性肝病

长期饮酒是导致肝病的主要原因。此外，饮酒对其他类型慢性肝病（如非酒精性脂肪性肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎）的自然病史也有负面影响，有利于肝纤维化的进展。酒精性肝病（ALD）包括一系列广泛的疾病，包括单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎和肝硬化。与酒精性肝病相关的病理机制包括酒精及其有毒代谢物对肝脏中各类细胞的有害影响、活性氧（ROS）的诱导以及促炎症级联反应的上调之间复杂的相互作用。

与酒精相关的肝病有哪些不同类型？

顾名思义，与酒精有关的肝病是由过量饮酒引起的，是一种常见但可预防的疾病。 对于大多数人来说，适度饮酒不会导致这种疾病。 与酒精相关的肝病主要有三种类型：

脂肪肝也称为脂肪变性，是酒精相关性肝病的最早阶段，也是最常见的酒精相关性肝病。 它的特征是肝脏细胞内脂肪过多积聚，这使肝脏更难以运转。 尽管肝脏会肿大，并且右侧可能会出现上腹部不适，但通常没有任何症状。 几乎所有大量饮酒的人都会很快出现脂肪肝。 如果您停止喝酒，这种情况通常会消失。

酒精性肝炎是肝脏发炎或肿胀，伴有肝细胞破坏。 多达35％的酗酒者会发展为轻度或重度酒精性肝炎。 症状可能包括发烧，黄疸，恶心，呕吐，腹痛和压痛。 轻度酒精性肝炎可以持续数年，并且会导致进行性肝损害，尽管如果您停止饮酒，这种损害可能会随着时间的流逝而逆转。 在严重，急性的情况下，该疾病可能突然发生-例如在暴饮暴食后-并迅速导致威胁生命的并发症。

酒精相关肝硬化是酒精相关性肝病最严重的类型。 肝硬化是指用无生命的疤痕组织代替正常的肝组织。 通常在饮酒10年或更长时间后，有20％至10％的酗酒者会发展为肝硬化。 多年来损害肝脏的任何物质都可能导致肝脏形成疤痕组织。 纤维化是肝脏瘢痕形成的第一阶段。 当疤痕组织积聚并占据大部分肝脏时，称为肝硬化。

肝硬化的症状包括酒精性肝炎的症状，以及以下症状：

• 腹部积水（腹水）
• 肝脏高血压（门脉高压）
• 食道静脉出血（食管静脉曲张）
• 行为变化和困惑
• 脾脏肿大

研究表明，肝硬化可以逆转，尽管并非所有患者都能发生。 酒精引起的肝硬化可能是威胁生命的疾病。

酒精如何影响肝脏？

一次喝太多酒（称为暴饮）或随时间喝很多酒会严重损害您的健康和福祉。 除了伤害肝脏外，酒精还会对您的身体产生许多影响，包括：

• 降低思维清晰和协调一致的能力； 它可以改变您的情绪和行为。
• 破坏消化过程，导致营养不良和体重减轻。
• 削弱您的免疫系统和抵抗感染的能力。 增加患某些癌症的风险，包括结肠癌，肝癌，食道癌，口腔癌和乳癌（女性）。

哪些因素会增加您与酒精相关的肝病的风险？

饮酒的量是发展与酒精有关的肝病的最重要风险因素。 风险随着时间的延长和饮酒量的增加而增加。 但是，由于许多喝酒或暴饮暴食的人不会发展与酒精有关的肝病，因此我们知道还有其他因素会影响一个人的易感性。 在与酒精相关的肝病患者中起作用的其他危险因素包括：

肥胖：肥胖是脂肪肝疾病的一个促成因素。 肥胖和酗酒的共同作用要比单独使用其中的任何一种都差。

营养不良：许多酗酒的人营养不良，要么是由于食欲不振和恶心导致饮食不佳，要么是因为酒精及其有毒副产物阻止人体分解和吸收营养。 在这两种情况下，缺乏营养都会导致肝细胞受损。

您的性别：女人比男人更容易受到酒精的不利影响。 饮酒方式：在用餐时间以外喝酒和暴饮暴食更糟，暴饮暴食定义为一次喝五杯男性饮料，喝四杯女性饮料。

遗传因素：遗传因素会影响人体处理酒精的方式，并可能使某人易患酒精中毒和酒精相关的肝病。

慢性病毒性肝炎，尤其是丙型肝炎：酒精和病毒性肝炎对肝脏的综合作用导致的疾病比单独的任何一种都更严重。

与酒精有关的肝病如何进展？

随着时间的流逝，许多酗酒者将从脂肪肝疾病发展为酒精性肝炎，再发展为酒精性肝硬化。 但是，一些重度饮酒者可能没有先患有酒精性肝炎而发展为肝硬化。 其他人可能患有酒精性肝炎，但从未有任何症状。 此外，饮酒可能会加剧由非酒精相关性肝病（例如慢性丙型肝炎）引起的肝损伤。

由于个人对酒精毒性作用的敏感性可能会因许多因素而变化，包括年龄，性别，遗传学和共存的医疗状况，因此您可以与医生一起复查酒精使用情况。

酒精相关性肝病的并发症有哪些？

酒精相关性肝病的并发症通常发生在酗酒多年后。 这些并发症可能很严重。

它们可能包括门脉高压导致的肝脏相关疾病：

• 腹部积水
• 食道或胃静脉出血
• 脾脏肿大
• 脑部疾病和昏迷
• 肾功能衰竭
• 肝癌.

此外，酒精性肝病可能伴有多器官非肝脏疾病。

酒精相关的肝病如何诊断？

根据一个人的酗酒史，实验室或放射学异常或与酗酒有关的医疗状况，可能会怀疑与酒精有关的肝病。 血液检查可以用来排除其他肝脏疾病。 您的医生可能还需要进行肝活检。 在活检期间，将一小块肝组织取出并在实验室中进行研究。

目前治疗酒精性肝病的方法有哪些

尽管ALD对经济和健康产生了深远的影响，但对该病患者的治疗却进展甚微，在过去的45年中，医学治疗并没有发生显著变化。虽然营养和支持性治疗很重要，但戒酒是ALD各阶段患者的主要治疗方法。然而，对于肝硬化或严重酒精性肝炎等失代偿性ALD患者来说，戒酒的益处可能还不够。

皮质类固醇是最早研究用于治疗酒精性肝炎的药物疗法之一。尽管这种疗法已被广泛认识和使用，但其真正疗效仍存在争议。考虑到TNF-α在ALD发病机制中的参与作用，人们还对TNF-α拮抗剂进行了研究。虽然最初的研究很有希望，但更大规模的临床试验表明，使用这些药物会增加感染和死亡的风险。此外，还考虑使用双硫仑、巴氯芬、秋水仙碱、维生素E和纳曲酮等药物进行药物治疗，但疗效有限。

肝移植是治疗晚期肝硬化最有效的方法，但由于供体稀缺、手术并发症、免疫抑制和排斥反应以及高昂的医疗费用，限制了肝移植的可用性和临床实用性。此外，肝移植并不是大多数患者的选择，而且到目前为止，还没有其他治疗方法被证明优于类固醇。因此，我们需要替代疗法。为此，近年来有人提出了避免使用整个器官的替代方法，如干细胞移植治疗肝病。

肝脏再生的干细胞疗法

众所周知，肝脏具有很强的再生能力。在正常情况下，肝脏质量的恢复主要是通过剩余的成年肝细胞增殖实现的。另一方面，在肝细胞增殖受到抑制的病理条件下，肝祖细胞（卵圆形细胞）会增殖并分化成肝细胞或胆道上皮细胞。慢性乙醇暴露和持续炎症已被证明会抑制受损肝脏的DNA合成。肝细胞增殖受阻是酒精代谢产生的ROS氧化损伤的结果。此外，乙醇还能抑制肝祖细胞向功能成熟肝细胞的早期分化。

许多研究都集中于调查各种干细胞在体外和体内生成肝细胞的能力，这些干细胞可通过非侵入性程序轻易分离。考虑到其中一些干细胞群存在于成人体内，因此有可能产生与免疫相匹配的个性化肝细胞。此外，成体干细胞还能降低肝脏促炎微环境，抑制造血干细胞的活化或诱导其凋亡，促进残余肝细胞的再生。

间充质干细胞作为诱导组织再生的工具

再生医学的目的是开发治疗策略，用于治疗内源性再生机制无法恢复受损功能的严重损伤或慢性疾病的患者。在过去的几年里，干细胞被认为是实现这一目的的最佳工具。

由于成体干细胞比胚胎干细胞引起的生物伦理和技术问题较少，因此基于干细胞的肝再生治疗策略的第一个候选者是骨髓干细胞。骨髓中至少含有两种不同的成体干细胞群：产生血液和内皮细胞的造血干细胞和多能间充质基质细胞，也称为间充质干细胞（MSC），为造血干细胞提供支持并驱动造血过程。除骨髓外，现已从多种组织中分离出间充质干细胞，包括肝脏、肺、脐带、骨骼肌、牙髓、脾脏和脂肪组织。因此，推测间充质干细胞通过向周围组织提供支持因子，在器官稳态中发挥关键作用。

间充质干细胞对酒精性肝脏疾病的保护作用

间充质干细胞移植：治疗酒精性肝病患者的一种有前景的策略

MSCs给药后多种机制被认为在改善肝脏疾病中发挥作用，例如：间充质干细胞转分化为肝细胞、免疫调节、抑制纤维化发展、对肝细胞的保护作用以及恢复肝细胞增殖能力（图1）。

乙醇促进脂多糖从胃肠腔易位至门静脉。在库普弗细胞和造血干细胞中，脂多糖会增加多种促炎细胞因子的表达，从而减少肝脏再生。长期接触酒精会降低细胞内抗氧化剂的浓度，从而导致线粒体功能障碍，导致肝细胞凋亡。乙醛对肝细胞具有剧毒，因为它与蛋白质结合形成加合物，促进谷胱甘肽消耗、脂质过氧化和线粒体损伤。此外，这些加合物充当激活适应性免疫反应的抗原，导致淋巴细胞募集到肝脏。受损的肝细胞和激活的库普弗细胞可以通过各种促纤维化介质激活HSC，导致ECM积累和纤维化。

间充质干细胞移植治疗酒精性肝病的作用机制

• 1、转分化为实质细胞；
• 2、诱导内源性再生（即，刺激肝细胞增殖、抑制肝细胞凋亡和改善受损的内源性再生）；
• 3、调节炎症(即，抑制APC成熟、增殖、活化和/或T细胞引发活性，减少淋巴细胞增殖和刺激Treg增殖)；
• 4、减少肝纤维化(即抑制HSC增殖、刺激HSC凋亡和诱导ECM降解)。

间充质干细胞移植治疗酒精性肝病的基础研究

许多研究都试图证明间充质干细胞在治疗急性和慢性肝病方面的治疗潜力，但迄今为止，间充质干细胞治疗酒精性肝病的研究仍是空白（表2）。

表2：使用间充质干细胞或其衍生物治疗肝损伤的临床前研究。

间充质干细胞治疗酒精性肝病的临床试验

间充质干细胞已成功用于人类不同病症的治疗，例如成骨不全症、特发性再生障碍性贫血、移植物抗宿主病和急性髓性白血病。其他应用还包括特别避免博莱霉素挑战后的肺纤维化损伤，以及保护心肌梗塞后的心脏功能。在每种情况下，都有明确的治疗效果和无并发症的报道。

同样，由于晚期肝病患者人数不断增加，而肝脏供体严重短缺，将间叶干细胞的临床前研究转化为肝硬化患者的临床应用引起了人们的极大兴趣。

2016年，一项使用骨髓来源的间充质干细胞移植治疗酒精性肝硬化的2期临床试验，结果表明干细胞移植可安全地改善酒精性肝硬化患者的纤维化和肝功能，相关结果发表在国际期刊《Hepatology》上。

方法：6名酒精肝患者已戒酒超过2个月，接受了多中心、随机、开放标签的2期试验。患者被随机分配到三组：一个对照组和两个BM-MSC组，接受一次或两次肝动脉注射5×10⁷数量BM-MSC。

入组后6个月进行随访活检，并监测不良事件12个月。主要终点是纤维化定量（一种评估肝纤维化情况的手段）的改善。次要终点包括肝功能检查、Child-Pugh评分（一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准）和终末期肝病模型评分。

结果显示，在纤维化量化方面（之前与之后），一次性和两次BM-MSC组的胶原蛋白比例分别降低25%和37%（P<0.001）。BM-MSC组的Child-Pugh评分在BM-MSC移植后也有显著改善（P<0.05）。三组不良事件患者比例无差异。

研究发现，间充质干细胞移植对干实事起到组织修复的功能，安全地改善酒精性肝硬化患者的纤维化和肝功能。

结论

干细胞移植是治疗酒精性肝病的一种新兴疗法。间充质干细胞是一种极具吸引力的工具，因为在临床前研究和临床研究中，都没有证据表明间充质干细胞能促进受损肝脏组织的再生，而且没有明显的不良反应。

由于ALD发展过程中发生的病理事件与间充质干细胞治疗效果相关的细胞和分子机制之间的关系，我们相信间充质干细胞移植可能是控制ALD进展的一种很有前景的治疗策略。

参考资料：

Ezquer F, Bruna F, Calligaris S, Conget P, Ezquer M. Multipotent mesenchymal stromal cells: A promising strategy to manage alcoholic liver disease. World J Gastroenterol 2016; 22(1): 24-36 URL: https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v22/i1/24.htm DOI: https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v22.i1.24

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