间充质干细胞治疗酒精性肝病的当前治疗选择和潜力

长期以来，酒精一直被认为是许多疾病的关键危险因素。然而，由于酒精的成瘾性和社会或文化需求，饮酒没有得到很好的控制。不受控制、长期和狂欢的酒精消费导致全球范围内酒精相关疾病的增加，占全球疾病负担的5.1%。

酒精性肝病 (ALD) 是导致大多数酒精相关死亡的原因。肝脏对酒精高度敏感，因为它是酒精代谢的第一个器官，并且具有高水平的酒精代谢酶。酒精在肝脏中的代谢会产生多种肝毒性副产物，并对肝脏产生显着的氧化应激，导致肝细胞大规模死亡。氧化应激和过度细胞死亡会加剧肝脏炎症。长期的细胞损伤和炎症会激活肝星状细胞 (HSC)，这是肝脏纤维化发展的关键因素。

ALD包括从轻度到重度病理的不同范围，包括脂肪变性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌 (HCC) 。鉴于ALD在世界范围内的流行，人们齐心协力控制饮酒。然而，酒精消费的趋势正在稳步增加。COVID-19大流行加速了ALD的流行。没有食品和药物管理局 (FDA) 批准的专门针对ALD的药物，ALD的唯一治疗方法是戒酒和肝移植。因此，迫切需要开发ALD疗法。目前有几种药物被开给ALD患者，作为延缓死亡或维持健康直到肝移植成为可能的支持措施。然而，这些可用的选择对患者来说是不够的和/或无效的。

酒精性肝病的发病机制

酒精性肝病主要病因是长期大量饮酒，发病机制包括多种病理生理过程，如饮酒后乙醇主要在小肠上段吸收、肝内乙醇代谢、降解、肝内氧化还原状态异常，近年发现酒精性肝病有免疫因素参与。

在肝脏中，酒精通过乙醇脱氢酶 (ADH) 和细胞色素P450 2E1 (CYP2E1) 代谢为乙醛。乙醛通过醛脱氢酶 (ALDH) 代谢为乙酸。当摄入过量酒精时，CYP2E1会被激活并升高乙醛和活性氧 (ROS) 的水平。乙醛和ROS都会通过增加氧化应激、脂质积累和DNA加合物来损害肝细胞，从而导致肝细胞死亡。此外，酒精会破坏肝脏再生并加重肝细胞损伤。垂死的肝细胞释放各种细胞因子和趋化因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6) 和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)，它们会诱导炎症细胞的活化。活化的炎症细胞产生促炎细胞因子以加剧炎症。肝星状细胞 (HSC) 是肝纤维化的主要贡献者，它也被垂死的肝细胞释放的细胞因子激活，并产生细胞外基质蛋白。活化的HSCs释放促纤维化因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和 Hedgehog（Hh），并以自分泌方式维持其活化状态或以旁分泌方式促进灭活HSCs的活化。最终，酒精及其代谢物通过各种途径和/或机制共同促进ALD的发病机制。（如图1）

目前ALD疗法的治疗效果有限，目前还没有FDA批准的ALD疗法。临床前和临床试验正在研究针对ALD进展中致病事件的各种策略。最近，间充质干细胞 (MSC) 已成为ALD治疗的有前途的候选者，并已在多项临床试验中进行了测试。

干细胞疗法与酒精性肝病

干细胞的治疗效果已在酒精性肝病、NAFLD和急性肝衰竭等慢性肝病中得到证实。多能干细胞、胚胎干细胞 (ESC) 和诱导多能干细胞 (iPSC) 可以分化为肝细胞样细胞。与接受无ESC细胞培养基的对照组相比，源自人类ESC的肝细胞样细胞移植通过替换受损细胞和促进肝再生减轻了CCl4诱导的肝损伤。移植iPSC衍生的肝细胞样细胞也提高了急性肝衰竭小鼠的存活率。尽管它们不像ESC和iPSC那样具有分化能力，但MSC也是多能的。

此外，它们的免疫原性较低。因此，间充质干细胞是治疗肝病中常用和广泛研究的。在高脂肪饮食诱导的NAFLD小鼠中，MSC移植通过抑制CD4+T细胞的活化或挽救线粒体功能障碍显着减少炎症和脂肪变性。

最近，对EVs对肝脏疾病的治疗效果进行了综合研究。因此，间充质干细胞的疗法成为酒精性肝病的一种有吸引力的治疗选择。需要了解间充质干细胞的保护作用和潜在机制，以开发安全有效的间充质干细胞的酒精性肝病的治疗剂。在本节中，我们回顾了间充质干细胞和间充质干细胞衍生因子对酒精性肝病进展的影响（图2）。

间充质干细胞 (MSC) 和MSC衍生的分泌蛋白组具有治疗酒精性肝损伤的潜力。MSC移植可降低细胞色素 P4502E1 (CYP2E1) 的表达并增加乙醛代谢酶乙醛脱氢酶 2 (ALDH2) 的活性，从而降低酒精诱导的活性氧 (ROS) 和乙醛水平。ROS和乙醛的减少降低了肝细胞中的氧化应激和脂质积累。MSCs通过抑制免疫细胞（包括 Kupffer 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞）的激活以及促炎细胞因子的分泌来发挥抗炎特性。MSC 衍生的分泌蛋白组，例如细胞因子、趋化因子、游离核酸和细胞外囊泡，通过促进Kupffer细胞向抗炎M2表型的极化来减轻肝脏炎症。此外，MSC衍生的分泌蛋白组可直接提高酒精损伤的肠上皮细胞的活力，强化肠道屏障，阻止内毒素从肠道渗漏。

在酒精性肝病治疗中直接移植间充质干细胞

包括MSCs在内的干细胞已被直接移植，其在多种疾病中的成功修复作用已被证明。越来越多的证据表明，源自各种来源的MSCs在肝病（包括 ALD）中具有治疗功能。

在几项临床试验中，通过静脉注射给药的BM-MSC显着改善了肝脏组织学和Child–Pugh评分，表明肝功能更好。此外，BM-MSC治疗后患者的纤维化相关标志物（如TGF-β1、1型胶原蛋白和α-平滑肌肌动蛋白）的表达显着下调。

无细胞策略治疗酒精性肝病的潜力

MSC分泌多种因子，包括细胞因子、趋化因子、游离核酸和细胞外囊泡 (EV)，以响应生理或病理刺激。这些源自 MSC 的分泌蛋白组和 EV 与其起源 MSC具有许多相同的特征。它们模仿 MSC 的治疗功能，包括调节免疫通路、细胞增殖和迁移，从而产生有利于再生的微环境。

MSC衍生因子已在多种肝病中得到广泛研究，包括NAFLD、急性肝衰竭和肝纤维化，研究重点是它们的免疫调节作用。大量研究表明，MSC衍生的外泌体通过减少炎性细胞因子或促进巨噬细胞的M2极化来降低炎症。

因此，越来越多的数据表明，源自MSCs的分泌蛋白组和EVs介导了各种类型肝病的治疗作用，并暗示它们在ALD治疗中具有治疗潜力。需要进一步研究以获得有关MSC释放因子的特征和作用机制的更多数据，以支持其治疗潜力。

结论

考虑到酒精消费对人类文化和社会的重大影响，酒精可以被认为是人类不可或缺的因素。相应地，酒精长期威胁着人类健康，酒精性肝病的发病率不断上升。尽管有多种药物用于治疗ALD，但目前还没有有效的药物治疗ALD。目前使用的药物作为支持疗法来延缓肝病的恶化和肝移植的时机。其中一些药物旨在通过针对ALD发病机制中的特定步骤来减少氧化应激、增强肝脏再生和减轻炎症。MSC和MSC释放的因子，如分泌蛋白组和EV，被认为具有作为 ALD治疗剂的潜力。然而，从ALD动物模型获得的数据有限，MSC和MSC分泌因子的临床应用仍然存在一些障碍。

然而，考虑到它们对各种肝病的保护作用，很明显它们是开发ALD治疗的有前途和有吸引力的资源。需要更深入的研究来解决当前与MSC和MSC衍生因子应用相关的挑战，并支持它们在ALD治疗中的治疗潜力。