干细胞治疗抑郁症的作用机制及应用研究

近期，韩国岭南大学化学工程学院在国际期刊《Pharmaceutics》中发表了一篇关于多种干细胞类型在治疗重度抑郁症方面的作用机制的综述。

研究表明，间充质干细胞和神经干细胞可能通过产生更多具有增加的皮层连接的神经元来减轻抑郁症。

一、简介

重度抑郁症 (MDD) 被认为是最常见的精神疾病，根据世界卫生组织 (WHO)，它是导致残疾的主要原因。情绪低落、对日常活动的兴趣下降、内疚、失去快乐、注意力难以集中、自卑、睡眠困难和食欲改变是MDD的一些症状。这些问题可能会长期存在或反复出现，严重影响一个人进行日常活动的能力。在最坏的情况下，抑郁会导致自杀念头。抑郁症与患其他严重疾病的机会增加有关，例如心血管疾病 、中风、阿尔茨海默病、癫痫、糖尿病和癌症。

抑郁症状在老年人中更常见，但这是由于与衰老相关的因素造成的，包括身体残疾、认知缺陷、社会经济缺陷和其他因素。难治性抑郁症 (TRD) 可由发育过程中持续暴露于环境压力源引起。

几乎所有的抗抑郁药都以相同的方式起作用，并在整个生命周期内有效治疗严重的MDD。然而，抗抑郁治疗有许多不良副作用，包括镇静、头痛、血压下降、失眠、体重增加、消化不良、情绪激动、口干、腹泻和性功能障碍。这通常会导致患者依从性差，导致抑郁症状复发和更高的自杀风险。

由于干细胞具有自我更新和分化成许多其他细胞类型的能力，因此维持了帮助组织再生的潜力。在这篇叙述性综述中，韩国岭南大学化学工程学院探讨了不同干细胞类型在治疗抑郁症方面的作用。

导致抑郁症的重要原因之一：抑郁症的单胺假说

去甲肾上腺素 (NE)、血清素（5-羟色胺，5HT）和多巴胺 (DA) 失调与抑郁症的病理变化有关（图1）。

已观察到血清素、去甲肾上腺素和多巴胺水平降低，并被认为是导致抑郁症状产生的主要因素之一。

抑郁症与哪些生物因素相关

如图2所示，有多种生物学因素与抑郁症状相关。研究表明，应激诱导的表观遗传变化可导致抑郁症。

在分子、遗传、表观遗传、细胞和系统水平上有多种生物学原因。这些原因会导致临床抑郁症，并且可能会出现多种症状，这些症状可能因人而异。

此外，焦虑、抑郁风险、神经质和血清素能神经传递都与血清BDNF水平改变和BDNF基因多态性有关。

干细胞治疗抑郁症的临床潜力

干细胞分离和开发的进步使科学家能够识别培养特异性细胞类型，用于多种疾病的组织修复。干细胞具有治疗抑郁症的能力；图3中的示意图简要说明了某些类型的干细胞治疗抑郁症的机制。

由于施用MSCs和NSCs，已经观察到小鼠动物模型中抑郁症状的减轻。MSCs和NSCs具有上调BDNF信号通路的能力，而BDNF信号通路通常在患有抑郁症的患者中被下调。BDNF信号通路的上调有助于刺激神经发生。神经发生是导致抑郁症发展的主要生物学因素之一。神经发生的增加有助于缓解与抑郁症相关的症状。

干细胞给药的鼻内途径

大量研究表明，鼻内应用 (INA) 可以绕过血脑屏障并将小分子和大分子转移到中枢神经系统。此外，与立体定向脑部注射和鞘内注射相比，INA侵入性更小且更可靠。INA没有疾病特异性，但它也证明了其在一系列神经系统疾病中广泛使用的好处。

鼻内应用在许多方面优于静脉内给药：

(1) 它在很大程度上向CNS输送治疗剂；

(2) 它设法避免首过代谢；

(3) 无创且使用简单，需要时可重复给药；

(4) 其副作用减少，因为没有其他健康器官暴露于治疗剂。鼻内注射神经干细胞 (NSCs)、间充质干细胞 (MSCs) 和诱导多能干细胞 (iPSCs) 已用于治疗各种神经系统疾病。

间充质干细胞的鼻内应用已广泛应用于胶质瘤、神经变性和脑损伤的研究和治疗。INAiPSC也已用于与慢性炎症相关的研究。

间充质干细胞治疗抑郁症的机制

间充质干细胞是一种多样化的基质干细胞，可以从多种成人组织中分离出来，例如脐带、子宫内膜息肉、骨髓、脂肪组织等。

免疫调节作用：MSCs的免疫调节特性能触发抗炎状态。抑郁症患者中枢神经系统的促炎因子如IL-1β、IL-6和TNF-α等表达增加，MSCs治疗可以使血清IL-1β、IL-6和TNF-α等均显著降低，发挥抑制炎症与神经保护的作用，从而达到抗抑郁症的治疗效果。

小胶质细胞过度活化也是抑郁症发病的关键。MSCs通过其免疫调节能力将M1型小胶质细胞转变成M2型，抑制小胶质细胞的激活或将活化的细胞转为静止状态，对抑郁症有改善作用。

旁分泌作用：低浓度神经营养因子诱发和神经递质含量减少也可引起抑郁症发病。神经营养因子是神经可塑性的关键介质, MSCs可以通过释放神经营养因子发挥其旁分泌作用，在临床上通过代谢和心理刺激作用表现出来，促进患者对基础神经药物治疗的反应。

MSCs分泌的外泌体可促进脑内β-内啡肽表达及5-HT、多巴胺的合成分泌，提高大脑兴奋性，发挥治疗抑郁症的作用。

再生修复功能：抑郁症患者的某些脑区神经细胞总体积较正常人减少。MSCs具有多向分化和再生功能，可以有效修复受抑制的神经细胞，从而促进神经元的存活,保护神经元免受应激损伤，激发它们活力。

抑郁症的病理机制还包括颅内海马的萎缩，体积明显减小。MSCs可被诱导分化为新的海马细胞,将海马细胞运输至细胞死亡或丧生其生理功能的特定区域后，逆转病理状态，可从根本上改善抑郁症的进展。

神经干细胞与抑郁症

近年来，神经干细胞引起了人们的兴趣，NSC也被归因于所谓的组织干细胞，具有在特定条件下没有概述表型的情况下保持未分化的能力、分裂和增殖（自我更新）的能力，以及在神经发生开始时分化成神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞等后代的能力。

神经干细胞通常是从成人脑组织中提取的，包括死后脑组织，并成为增加或恢复受中枢神经系统相关疾病影响的脑组织质量和功能的重要候选者。

在抑郁症中，海马体中经常会出现神经发生减少。这进一步意味着神经发生缺陷可能导致与抑郁症相关的症状，而增强的神经发生可以介导抗抑郁作用并缓解症状。然而，在建立这种双向概念的完全合法性之前，必须首先调和关于神经发生在缓解抑郁症中的作用的各种相互矛盾的报告。成人海马神经发生的激活导致神经体细胞后代转化为成熟的CNS神经元。然后，这些CNS神经元获得功能和形态学特性，以整合到现有的神经网络或替换已死亡的各种其他脑细胞。

干细胞治疗抑郁症的临床试验

2014年，俄罗斯科学家使用脐带血治疗13名复发难治性抑郁症患者，结果发现脐带血有助于难治性抑郁症的治疗，特别是认知-情感亚量表的改善。

其作用机制，研究者分析也可能是「脐带血细胞释放的神经营养因子发挥其旁分泌作用… 促进了患者对基础精神药物治疗的阳性反应」。

除了脐带血细胞和间充质干细胞，神经干细胞和诱导多能干细胞也被用于抑郁症的细胞治疗研究，以及抑郁症模型的建立，后者用于抗抑郁药物的测试。

2020年，据《中国生物制品学杂志》刊登的《干细胞在治疗抑郁症中的作用》一文也显示：干细胞移植的治疗方式在脑疾病中有潜在的抗抑郁作用。

结论

最近发表在《干细胞转化医学》杂志上一则研究表明，美国再生医学研究所团队发现将提取的神经干细胞移植到海马体中，发现这些移植的神经干细胞不仅活了下来，而且还能分化、再生，患者记忆力、认知、学习能力得到改善。未来有望利用干细胞再生人脑细胞，帮助治疗神经系统疾病。

主要参考资料：

Sachdeva, P.; Ji, S.; Ghosh, S.; Ghosh, S.; Raghunath, M.; Kim, H.; Bhaskar, R.; Sinha, J.K.; Han, S.S. Plausible Role of Stem Cell Types for Treating and Understanding the Pathophysiology of Depression. Pharmaceutics 2023, 15, 814. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15030814

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