干细胞治疗狼疮患者的安全性、免疫学效果

背景：我国南京鼓楼医院通过干细胞治疗难治性狼疮患者后临床改善的报告促使我们对经6个月的免疫抑制治疗难治的患者进行脐带来源的MSC的探索性I期试验。

方法：由于我国取得了令人鼓舞的结果，美国南卡罗来纳医科大学医学系风湿科从小鼠模型开始对狼疮中的间充质干细胞进行研究，证明来自人类对照的间充质干细胞在减少肾脏疾病方面的功效。该I期试验使用了同种异体间充质干细胞，因为来自狼疮患者的自体间充质干细胞的免疫活性不如同种异体间充质干细胞。

在一项针对自体骨髓间充质干细胞的有限研究中，两名狼疮患者并未对其疾病产生有益影响。由于缺乏MSC疗效的明确证据以及非亚洲患者的安全性数据，美国南卡罗来纳医科大学医学系风湿科在多种族队列中进行了难治性狼疮治疗的I期安全性试验，作为更大规模的II期疗效试验的垫脚石。评估安全性和潜在的机械效应是开发新疗法的重要的第一步。

6名SLEDAI>6且标准护理治疗失败的女性接受了一次静脉输注1×10⁶MSCs/kg 体重。他们维持目前的免疫抑制剂，但他们的医生被允许最初调整皮质类固醇以控制症状。临床终点是SRI为4，没有新的不列颠群岛狼疮活动指南 (BILAG) As，并且在20周内将泼尼松逐渐减量至10mg或更少时，医生总体评估评分没有增加>0.3。

结果：6名患者中，5名（83.3%；95%CI35.9%至99.6%）达到了SRI4的临床终点。不良事件很少。机制研究显示，达到终点的5名患者的CD27IgD双阴性β细胞、转换记忆B细胞和激活的幼稚β细胞显着减少，过渡性B细胞增加。特定患者的自身抗体水平有下降的趋势。两名患者的Helios+Treg细胞有所增加，但没有发现其他显着的T细胞变化。MSC输注后GARP-TGFβ复合物显着增加。β细胞的变化和GARP-TGFβ的增加与SLEDAI评分的变化显着相关。

结论：这项1期试验表明，脐带 (UC) MSC输注非常安全，并且可能对狼疮有效。β细胞和GARP-TGFβ的变化为MSC影响疾病的机制提供了新的见解。

关于该主题的已知信息

• 间充质基质细胞（MSC）具有显着的免疫调节作用。到目前为止，主要有间充质干细胞治疗狼疮的小病例系列和非对照试验，几乎全部来自中国。因此，间充质干细胞治疗狼疮的疗效总体未知，并且在非亚洲患者中的安全性尚未得到证实。

这项研究增加了什么

• 这项研究增加了对混合种族队列中MSC安全性和免疫活性的评估。MSC输注后B细胞和GARP的变化是新颖的且之前未报道过。尽管这一I期试验无法进行疗效评估，但缺乏可归因的不良事件以及5/6患者获得SRI4的结果支持需要在更大规模的对照试验中进一步评估疗效和毒性。

这项研究可能如何影响研究、实践或政策

• 如果进一步的对照试验显示其有效性，考虑到其安全性，间充质干细胞将成为治疗狼疮的新治疗方法，与目前的疗法相比，其安全性更好。广泛的免疫学研究还为狼疮发病机制和间充质干细胞对免疫系统的作用机制提供了重要的见解。

详细结果

安全

如表1所示，在52周的试验中总共出现了21个AE。没有一个是3级或更高级别，只有4个感觉可能与MSC输注有关，并且都很快得到解决。这些症状包括轻度恶心、感觉异常和潮红。六名参与者没有出现与实验室相关的AE。

临床反应

入组的6名患者均为女性，平均年龄38岁（范围26-48岁）。两名参与者是非裔美国人，一名是西班牙裔，三名是白人。平均病程为8.2年（范围为3.9-11.7年）。一名患者在儿童时期发病。基线疾病特征见表2。尽管进行了免疫抑制和生物治疗，一名患者仍出现难治性横贯性脊髓炎发作。一名患有肾脏疾病的患者在接受霉苯酯 (MMF) 治疗后持续出现蛋白尿。除一名患者外，所有患者均服用羟氯喹和泼尼松。两名患者使用MMF，一名患者使用硫唑嘌呤和MMF，一名患者使用环孢菌素。其中两人因多次免疫抑制治疗方案失败而未服用免疫抑制剂。在整个试验过程中，所有患者均继续接受基线药物治疗。

总体而言，接受UC-MSC的6名参与者中有5名（83.3%；95%CI35.9%至99.6%）达到了SRI4至24周的主要缓解标准，并且泼尼松剂量减少至每天10毫克或更少，持续20周。（图1A、表3）。到第24周，GLMM的结果显示，SLEDAI评分较基线显着下降 (p<0.001)，从基线平均值8.2（范围6-11）下降至第2.8周（范围0-6） 24日，平均下降5.3个单位（95%CI2.7至8.0）。随着时间的推移，观察到SF-36评分和LIT的显着（p<0.05）和持续反应（图1B和C）。

(A) 试验过程中SELENA-SLEDAI分数变化的线图。这是结合实验室和临床标准的总分。主要终点是第24周时的SLE反应指数 (SRI) 4）。达到SRI-4终点的5/6患者的SELENA-SLEDAI评分总体显着下降 (p<0.006)。

(B) 狼疮影响追踪器 (LIT) 是指研究期间的影响。从第12周开始，LIT显着下降，并持续到第52周 (p=0.007)。误差线表示SD。代表完成试验至52周的5名患者的分数。

(C) 完成研究的五名患者在给定时间点的SF-36子量表分数。总体健康状况（p=0.02）、社会功能（p=0.02）和活力（p=0）显着提高。004）从第 12 周开始一直持续到第52周。数据代表完成试验至52周的5名患者的分数。SELENA SLEDAI，红斑狼疮中雌激素的安全性国家评估系统性红斑狼疮活动指数。

评估了标准实验室测量。参与者3的蛋白尿从基线（1015mg/g/天）改善到第24周（192mg/g/天），淋巴细胞计数从290增加到1000，C4从9.5mg/dL增加到13.1mg/dL。第24周时，参与者6的抗dsDNA水平从基线>300 IU/mL降至132IU/mL。其他患者均未出现低补体水平或高抗dsDNA水平。

从24周到52周，5名应答者的临床应答稳定或进一步改善（图1A和在线补充表1）。5/6名应答者的医生和患者总体评价均有明显改善（表3和数据未显示）。泼尼松可逐渐减少或维持在每天10毫克或更少（表 3）。LIT有持续的反应（图1C）。随后，在研究结束后的18到48个月期间，有四名患者的病情复发。患者 1在输液后20个月时胸脊髓横贯性脊髓炎复发。她接受了赛妥生（Cytoxan）和清除术治疗，并用间充质干细胞进行了再治疗。34个月后，她的病情没有复发。其他三位参与者的关节炎和皮肤病复发程度较轻，但没有接受间充质干细胞治疗。

这项I期试验是首次在多种族狼疮患者中进行的异体间充质干细胞试验。试验结果表明，输注异体加州大学洛杉矶分校间充质干细胞在短期内是安全的，因为我们没有发生因输注加州大学洛杉矶分校间充质干细胞而导致的严重不良事件，所有不良事件都在2级或2级以下。

让我们感到鼓舞的是，在接受治疗的六名患者中，有五名达到了SRI4的主要终点，这为目前正在进行的II期双盲多中心疗效研究提供了依据。此外，B细胞的明显变化和血清GARP-TGFβ的增加也令我们感到鼓舞，这表明间充质干细胞具有与临床效果相同的全身免疫效应。

这项试验中的患者来自不同种族，年龄也各不相同。患者的狼疮表现各不相同。孙博士之前在中国进行的研究主要包括难治性狼疮肾炎患者，但也包括明显受累于血液系统和肺出血的患者。

孙博士研究小组的报告中，反应持续时间长短不一。他报告的早期 “反应 “率为65%-70%，4-5年的长期反应率在25%左右。在他的研究组中，有少数患者在5年后疾病活动极少。在我们试验中的五名 “有反应 “患者中，有一名患者在一次性输注后3-4年仍有极少的疾病活动（参与者6）。其他四名患者在单次输液后的18个月至30个月期间，疾病完全或部分复发。参与者1对再治疗的反应与孙博士研究小组之前的数据一致，反映出再治疗通常是成功的。

此前曾有报道称间充质干细胞治疗人类狼疮的试验，其中七项使用了异体衍生细胞，一项使用了自体骨髓衍生细胞。只有一项间充质干细胞治疗狼疮肾炎患者的 “安慰剂对照试验”，是将间充质干细胞加环磷酰胺与单用环磷酰胺进行比较。

另外两份关于狼疮中MSC的报告是来自欧洲的病例报告，其中一份使用自体细胞，但没有显示任何改善。最近的一篇论文描述了对三名患有IV级狼疮肾炎的女性进行UC-MSC的同情使用。他们报告称，两名患者完全缓解，第三名患者部分缓解。

迄今为止，唯一报道的MSC在同种异体和自身免疫性疾病中的大型安慰剂对照试验使用MSC来治疗克罗恩病和 GvHD。MSCs在治疗接受同种异体骨髓的儿科患者中治疗类固醇难治性GvHD方面已被证明有效。间充质干细胞在加拿大、日本和新西兰被批准用于治疗儿科GvHD。在欧盟，通过直接注射到局部区域的方式给予间充质干细胞被批准用于治疗克罗恩病患者的难治性瘘管。

结论：这项1期试验表明，脐带 (UC) MSC输注非常安全，并且可能对狼疮有效。β细胞和GARP-TGFβ的变化为MSC影响疾病的机制提供了新的见解。

如果未来更大规模的试验证明间充质干细胞在治疗狼疮方面具有显着疗效，那么这种治疗方法将适合狼疮的治疗流程。只要用一根脐带即可治疗90-100名患者，就可以生产这种细胞，许多公司和机构正在开发生产供人类使用的MSC的能力。考虑到安全性、输注的便利性和反应持续时间，如果MSC被证明具有与当前治疗相同或更好的疗效，那么MSC在狼疮中的接受和使用可能会得到广泛的接受和使用。

参考资料：

Kamen DL, Wallace C, Li Z, et al

Safety, immunological effects and clinical response in a phase I trial of umbilical cord mesenchymal stromal cells in patients with treatment refractory SLE

Lupus Science & Medicine 2022;9:e000704. doi: 10.1136/lupus-2022-000704

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