慢阻肺的干细胞疗法：研究进展如何？

介绍

在过去的一年里，我有几个病人问我关于干细胞治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 的问题。尽管没有III期随机对照试验或食品和药物管理局的批准，但目前有诊所提供这种疗法（通常患者需要支付过高的自付费用）。已经进行了几项I期临床试验，主要着眼于安全性，还有一些小型II期临床试验基本上是阴性的。尽管如此，人们仍然对继续研究所谓的 COPD“再生疗法”有着浓厚的兴趣。

事实上，目前的标准疗法，包括支气管扩张剂和吸入皮质类固醇以及磷酸二酯酶4抑制剂罗氟司特，在减少恶化和改善肺功能方面充其量显示出适度的疗效。没有确凿的证据表明它们会影响死亡率。肺减容手术通常只用于患有严重疾病的患者，而且获益不大。肺移植受到可用性、年龄限制、并发症和排斥问题的限制。

由于标准治疗方式的这些局限性，寻求能够恢复肺功能和结构（例如气道、终末细支气管和肺泡）的新型再生疗法很有吸引力。还假设通过替换这些受损细胞，可以恢复正常的免疫功能，并减少对发展为COPD 的易感个体的可变暴露（例如香烟烟雾、空气污染和气道病原体）的炎症反应。

干细胞可以分化成几种不同的肺细胞类型，例如被香烟烟雾破坏的肺泡上皮细胞导致肺气肿变化和小气道栓系减少导致过度充气和气体交换异常。动物模型的临床前试验表明肺泡样结构的再生、肺气肿肺的修复和炎症反应的减少。然而，最大的成功是在急性肺损伤模型中。

目前，再生疗法分为外在治疗策略和内在细胞治疗方法。已经有一些工作着眼于生物工程可以移植的完全完整的3-D肺单元的潜力，但这在不久的将来不太可能实现。外源性细胞疗法是指输注（或气管内安装）干细胞，包括胚胎干细胞 (ESC)、诱导性多能干细胞 (iPS)、间充质干细胞 (MSC) 和人肺干细胞 (hLSC)。内在疗法是指递送小分子（类视黄醇化合物已被研究得最多），可以刺激内源性肺干/祖细胞再生和替换受损结构。

本期刊发表的论文包括对迄今为止的研究和重要的未来研究方向的优秀、全面的最新研究综述。

文摘一

慢性阻塞性肺疾病的干细胞疗法：临床前研究和临床试验的现状

Sun Z, Li F, Zhou X, Chung KF, Wang Wang, Wang J. J. 胸椎病。2018;10(2):1084-1098。

doi： https: //doi.org/10.21037/jtd.2018.01.46。

慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种在全球范围内具有重大影响的呼吸系统疾病。目前可用的药物主要集中在缓解COPD患者的症状上。已经研究了新的再生治疗方法，目的是修复或替换呼吸系统受损的功能结构。我们通过分析临床前研究和已完成的临床试验的结果总结了COPD再生疗法取得的进展。这些方法包括应用外源性干细胞或小分子来刺激内源性肺干/祖细胞的再生。

据报道，外源性间充质干细胞 (MSC) 可修复COPD模型中受损呼吸系统的结构并改善其功能。然而，在中度至重度COPD患者中使用MSCs的研究并未导致明显的呼吸功能改善。应用于小鼠低温损伤 (CI) 肺的外源性人肺干细胞已被证明可以组织成类人肺结构，表明干细胞的新特性可能能够治愈COPD患者。已显示像视黄酸这样的小分子可能通过激活内源性肺干/祖细胞导致COPD小鼠模型中受损肺结构的再生和修复。

然而，给予中度或重度COPD患者的视黄酸或视黄酸受体激动剂并未改善受损肺的密度和功能。这些新的再生方法在初步临床试验中失败了，可能是由于疾病的严重程度。应该做进一步的工作来开发目前用于治疗 COPD不同阶段患者的再生方法。我们建议在临床研究中对方法进行一些修改可能会导致COPD再生疗法取得更成功的结果。

评论

作者提出的最相关的问题之一与临床试验中研究的晚期患者有关。临床前研究中使用的动物模型仅模拟 COPD 患者的轻度或至多中度阶段。作者还建议，需要进一步研究如何增强外源性间充质干细胞在受损肺部的植入。更远，考虑到外源性MSC的抗炎和免疫调节作用，它们可能对急性肺病最有效，而不是对具有严重结构损伤的慢性进行性疾病。其他方法学问题包括在输注前立即解冻MSCs的做法。

新解冻的MSCs失去了一些免疫调节能力，解冻后约24小时使用新鲜的MSCs或培养的MSCs可能更有效。作者还指出，骨髓来源的间充质干细胞分化潜能降低，可能不适合该疗法。自体脂肪细胞间充质细胞 (AD-MScs) 可能是比骨髓来源的自体细胞更好的选择。其他可能起作用的重要可修改参数包括细胞剂量、给药方法、给药频率、研究终点的选择、年龄和患者病例数。

在临床前研究中，hLSCs分化为上皮细胞和血管细胞。与MSC相比，它们似乎具有更大的整合和替代潜力。到目前为止，在COPD模型中对这些细胞的研究有限。基于内源性干细胞或祖细胞动员的固有细胞疗法研究在很大程度上强调了视黄酸化合物。这包括两项 II期临床试验。这些试验持续了52周，不幸的是没有显示出任何显着的益处。需要更多的临床前研究来证明类视黄醇化合物是否可以激活内源性人类干祖细胞。

文摘2

慢性阻塞性肺疾病患者的间充质干细胞给药：科学现状

程SL，林CH，姚CL。干细胞国际。2017; Epub2017 年2月20日。

doi：https ://doi.org/10.1155/2017/8916570。

慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者存在慢性、不可逆的气道炎症；目前，尚无有效或治愈性治疗，COPD 管理的主要目标是减轻症状和改善患者的生活质量。基于干细胞的疗法提供了一种有前途的治疗方法，已显示出在多种退行性肺病中的潜力。

临床前研究表明，间充质干细胞/基质细胞 (MSC) 治疗肺部疾病（包括肺气肿、支气管肺发育不良、纤维化和急性呼吸窘迫综合征）取得了令人鼓舞的结果。这篇综述总结了ClinicalTrials.gov资料库目前注册的15项研究的可用数据，这些研究使用不同的干细胞治疗方案治疗COPD；这些包括骨髓单核细胞（BMMCs），骨髓来源的MSCs、脂肪来源的干/基质细胞 (ADSCs) 和脂肪来源的MSCs。

三项试验的已发表结果表明，在退行性肺病的情况下使用BMMC或MSC是安全的，并且可以改善患者的状况和生活质量；然而，需要更大规模的研究来评估疗效。

另一项已完成试验 (NCT01872624) 的结果尚未公布，另外11项研究正在进行中；其中包括肺气肿中的 MSCs疗法、ADSCs在COPD中的几项研究、特发性肺纤维化中的另一项研究，以及plerixafor将CD117干细胞动员到外周血中。

评论

这是2017年初的另一篇评论文章，提供了已注册研究的完整列表，但它更多的是已完成和正在进行的研究（包括临床前和临床）的目录，而不是对研究设计或结果的重要批评. 尽管如此，对于任何希望进一步审查关于该主题的当前研究状态的人来说，它都是一个很好的资源。

文摘3

早期和既定慢性阻塞性肺病气道基底祖细胞的耗竭

Ghosh M、Miller YE、Nakachi I 等人。Am J Respir Crit Care Med。2018；197(7)：885-896。doi: https://doi.org/10.1164/rccm.201704-0667OC

理由：多达40%的吸烟者会在长达数十年的时间里患上慢性阻塞性肺病 (COPD)。尽管 COPD 很重要，但仍有许多关于易感性和发病机制的知识有待了解，尤其是在疾病的早期诊断前阶段。气道基底祖细胞对肺部健康和复原力至关重要，因为它们能够修复受伤的气道。在COPD中，正常的气道上皮被增加的基底细胞和分泌（粘液）细胞以及减少的纤毛细胞所取代，这表明祖细胞受损。

目标：检查患有和不患有COPD的吸烟者的气道基底祖细胞和肺功能。

方法：从有慢性阻塞性肺病和肺癌风险的吸烟者身上提取的支气管活检用于获取气道基底祖细胞。对它们的计数、自我更新和多能性（分化为基底细胞、粘液细胞和纤毛细胞的能力）进行了评估，并检查了祖细胞计数与肺功能的关系。

测量和主要结果：与非COPD相比，COPD患者的基础祖细胞计数、自我更新和多能性均有所降低。COPD 祖细胞产生了基底细胞和粘液细胞增多而纤毛细胞减少的上皮细胞，复制了COPD表型。祖细胞耗竭与肺功能相关，并确定了一个没有COPD的受试者子集，其肺功能介于具有高祖细胞计数的非COPD和COPD之间。

结论：基础祖细胞功能障碍与COPD的组织学和生理学表现有关，并确定了一个可能代表COPD早期诊断前阶段的子集，表明祖细胞衰竭与COPD发病机制有关。

评论

气道祖细胞对肺部健康和恢复力至关重要。这些研究人员假设气道上皮细胞的改变可能与气道基底祖细胞功能障碍有关。选择祖细胞计数作为主要结果主要是因为它需要最少的操作，并且在支气管镜检查后7天内完成，并且可能最好地反映了体内表型。

气道祖细胞对肺部健康和复原力至关重要。这些研究者推测，气道上皮的改变可能与气道基底祖细胞的功能障碍有关。选择祖细胞计数作为主要结果，主要是因为它需要最少的操作，并在支气管镜检查后7天内完成，可能最能反映体内的表型。这是一项小型研究，非COPD组有31名患者，COPD组有19名患者。在慢性阻塞性肺病队列中，根据肺活量标准，4名患者为慢性阻塞性肺病全球倡议1期，12名为2期，2名为3期，1名患者为4期。

这一发现表明，没有慢性阻塞性肺病但肺功能低于其他非慢性阻塞性肺病对照组的人中，有一部分人的基础祖细胞数量似乎按比例减少，这就提出了一个问题，即这种方法可以在早期识别慢性阻塞性肺病易感性增加的人。另一个有趣的发现是，Muc5B和Muc5Ac（气道的两个主要粘蛋白）的共同免疫染色显示，两者在没有COPD的人中有相似的表达。然而，对于那些患有慢性阻塞性肺病的人来说，以前吸烟的人Muc 5B的表达较高，而目前吸烟的人Muc5和Muc5Ac的表达都上调。这些发现都支持COPD气道基底祖细胞已被编程为创造COPD样上皮的概念。对这一机制的进一步了解可能会发现逆转表型和恢复正常气道上皮的方法。理想情况下，有可能发现祖先功能障碍的生物代用品，以便更早地识别那些有风险的人。最终，这一研究方向可能导致提高检测、预防和治疗慢性阻塞性肺病的能力，使其在早期就能获得最大收益。

文摘4

间充质干细胞能否为慢性阻塞性肺病带来一丝新鲜空气？

Janczewski AM、Wojtkiewicz J、Malinowska E、Doboszyńska A. Int J Mol Sci。2017；18(11)：E2449。来源：https: //doi.org/10.3390/ijms18112449。

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是全球发病率和死亡率的主要原因，预计到 2020 年将成为全球疾病死亡的第三大原因。COPD 的特点是持续且不可完全逆转的气流受限，通常是进行性的，并与肺部对有害物质（包括香烟烟雾）的异常慢性炎症反应。目前可用的治疗策略旨在缓解 COPD 症状，但不能阻止其进展或恢复生理性肺结构或功能。治疗COPD迫切需要的新方法包括干细胞疗法，其中沃顿氏胶质间充质干细胞 (WJ-MSCs) 的移植因其独特的特性而成为一种有前途的治疗策略。

评论

作者指出，有人担心自体骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）和AD-MSCs在老年患者中的治疗效果可能会受到几个与年龄有关的因素影响，包括氧化应激、端粒长度、DNA损伤、慢性疾病和长期使用各种药物。人们认为，新生儿组织衍生的间充质干细胞，如在沃顿果冻（WJ-MSCs）中发现的，可能会更好地适应宿主组织环境，并拥有卓越的抗炎和免疫调节作用。沃顿果冻是一种在脐带中发现的胶状物质，主要由粘多糖组成，来自胚胎外的中胚层。源自沃顿冻的间质细胞代表了一种原始的基质细胞群。

WJ-MSCs已经在糖尿病和系统性红斑狼疮中进行了研究，但迄今为止还没有在COPD中进行研究。正如作者所指出的，WJ-MSCs具有独特的特性，使其成为间质细胞的有利来源，包括其更原始的特性、丰富的可用性、无创和无痛的收集、技术上简单的分离、缺乏致畸性和免疫原性以及缺乏伦理问题等因素。

作者提出，就表面标记和细胞特征而言，它们被认为与骨髓衍生的间充质干细胞和脂肪组织衍生的间充质干细胞相当，但有更高的增殖能力和更长的寿命。作者提供了背景和理由，说明为什么人们对使用这些WJ-MSCs治疗COPD患者的干细胞越来越感兴趣，并讨论了迄今为止进行的一些临床前研究。

参考资料：Balkissoon R. Journal club. Stem cell therapy for COPD: where are we? Chronic Obstr Pulm Dis. 2018; 5(2): 148-153. doi: http://doi.org/10.15326/jcopdf.5.2.2018.0140

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