中国医学杂志：干细胞治疗慢性阻塞型肺病的研究进展

概述：慢性阻塞性肺病 (COPD) 以持续且不可完全逆转的气流受限为特征，是目前世界上最普遍的慢性肺部疾病之一。

慢性阻塞性肺病最常见的症状是咳嗽、咳痰和劳力性呼吸困难。尽管在过去的几十年中已经开发了各种策略，但目前慢性阻塞性肺病的药物治疗仅侧重于缓解症状，而肺功能恶化的逆转和患者生活质量的改善非常有限。

因此，迫切需要开发新的有效的慢性阻塞性肺病治疗策略。已知干细胞可分化成多种细胞类型，并用于再生肺实质和气道结构。

干细胞疗法是一种很有前途的治疗策略，具有恢复肺功能和改善慢性阻塞性肺病患者生活质量的潜力。中国医学杂志总结了有关间充质干细胞治疗慢阻肺的临床研究现状，旨在更新对间充质干细胞在慢性阻塞性肺病治疗中作用的理解，这可能有助于在临床环境中制定有效的治疗策略。

干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床研究

在前期临床前研究的基础上，干细胞的临床试验结果也在逐步整合。本文概述了干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床试验，这对于研究人员更清楚地了解研究现状和实现治愈慢性阻塞性肺病患者的最终目标至关重要。

骨髓干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床案例

2009年5月至2009年10月在巴西进行的COPD患者细胞疗法的首个临床试验是一项不受控制的I期临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01110252） 。

本研究的目的是评估晚期COPD（GOLD IV 期）患者骨髓来源的单核细胞 (BM-MCs) 输注程序的安全性。BM-MCs输注后12个月的随访显示没有不良反应。因此，研究人员声称这种治疗是相当安全的。实验室分析报告所有患者的肺功能都有轻微改善，主要是在手术后的前30天内。此外，结果显示，他们的临床状况也有所改善。

在首次使用骨髓间充质干细胞治疗COPD的临床试验五年后，Weiss等人进行了BM-MSCs治疗COPD的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT00683722 ） 在美国。

本研究的目的是评估间充质干细胞治疗的安全性和有效性以及间充质干细胞对循环炎症介质的影响。

在这项研究中，62名患有中度至重度COPD（GOLDII期或III期）的患者被随机分配到双盲输注同种异体间充质干细胞或载体对照。患者每月接受四次输注（1×10⁸个细胞/输注），随后在第一次输注后随访2年。

这方面有几项重大改进临床试验，与第一个相比。

• 首先，登记病例数显着增加，从4个增加到62个。
• 其次，输入细胞从BM-MCs改进为BM-MSCs。进一步筛选生长方式从BM-MCs中分离得到的BM-MSCs经体外培养后，具有更好的增殖能力。
• 第三，作者改变了给药频率，从单剂增加到每月四剂。
• 第四，细胞来源也发生了变化，由自体变为异体。本次临床试验的研究人员发现同种异体间充质干细胞给药对于中度至重度慢性阻塞性肺病患者似乎也是安全的。他们没有观察到一些与输液相关的毒性和严重的临床相关不良事件。在肺功能和生活质量方面未观察到统计学上的显着差异。

这项研究中，COPD恶化或疾病恶化的频率也没有显着差异。令人兴奋的是，在研究开始时CRP水平升高的患者首次输注MSCs后1个月内C反应蛋白 (CRP) 水平显着降低。在这项研究中没有观察到临床症状和肺功能的显着改善。

总而言之，上述临床试验表明，给予同种异体或自体骨髓间充质干细胞是安全的，未观察到不良副作用。此外，骨髓间充质干细胞的治疗效果还需要更多的临床试验来证实。

脂肪间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床案例

脂肪组织是间充质干细胞的另一个主要来源。与骨髓相比，脂肪组织含有更高百分比的间充质干细胞。此外，与骨髓间充质干细胞相比，脂肪间充质干细胞具有更高的增殖能力， 保留分化潜能的时间更长，并且具有更高的免疫调节能力。

Comella等人进行了一项非随机、I期、开放标签试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02041000） 。12名 COPD 患者参加了临床试验。研究人员从患者的脂肪组织中分离出SVF并输注 (1.5–3) ×10⁸细胞静脉回输给患者。本研究的主要目的是评估SVF输注在COPD患者中的可行性和安全性。在输注和12个月的随访期间，未观察到不良事件。

与其他研究不同，该试验特别关注患者的主观感受，例如对手术的态度以及接受下一步干细胞治疗的意愿。对这项研究的态度主要是积极的，三位表示没有效果，四位表示一天内有主观获益感，五位表示逐渐改善，在输注后约1个月时达到最大改善。令人惊讶的是，SGRQ评分从基线时的73分下降到3个月时的45分（P=0.005)，治疗后6个月时为44 ( P=0.008)。

临床试验依赖于患者的主观反馈，但缺乏肺功能测试等客观临床证据。因此，输注自体SVF是安全的，可能会改善COPD患者的生活质量，但有必要在进一步的研究中确定它是否对肺功能有积极影响。

脐带间充质干细胞治疗慢阻肺的临床案例

脐带间充质干细胞已被报道为治疗人类各种疾病的有前途的间充质干细胞来源，包括心力衰竭、强直性脊柱炎、2型糖尿病、和糖尿病足的血管成形术。骨髓间充质干细胞最常用于干细胞疗法的临床试验。

Le Thi Bich等人完成了一项用脐带间充质干细胞治疗慢阻肺的试验性临床试验(ISRCTN70443938)。在这项研究中，招募了20名处于C期或D期 (GOLD) 的COPD患者。脐带间充质干细胞是在分娩期间从捐赠者的脐带样本中分离出来的。所有患者均静脉内输注扩增的同种异体UC-MSC（1.5×10⁶细胞/kg)，并在第一次输注后随访6个月。

有趣的是，在研究期间，所有患者均未观察到严重或有临床意义的不良事件。不幸的是，肺功能在UC-MSCs 治疗前后没有显示出统计学上的显着差异。令人满意的是，与治疗前相比，1、3、6个月后mMRC 评分、COPD 评估测试评分和急性加重次数显着下降，这表明UC-MSCs可以改善患者的生活质量。可以得出结论，UC-MSCs给药对于中重度COPD患者似乎是安全的，并且可以显着改善他们的生活质量。

hLSCs

hLSCs是指在特定条件下能够分化为功能性肺组织，在维持肺组织更新和修复肺损伤方面发挥重要作用的细胞。它们可以从肺组织中分离出来，并且与其他干细胞具有相似的细胞表面标记。获得人体肺组织的困难极大地限制了对这类细胞的研究。然而，肺干细胞 (LSC) 可能参与肺泡稳态和损伤后修复，在提及干细胞治疗时可能需要将其视为潜在的工具或靶标。

在动物实验中，LSCs的作用已经得到证实。将LSCs注入肺气肿模型小鼠气道，可有效减轻肺气肿的严重程度，提高小鼠的存活率。然而，由于人体肺组织的获取困难，很难将动物实验转化为临床实践。

概括

在以上临床试验中（ATAR的试验不在讨论之列），研究人员采用了不同种类的干细胞、不同的细胞来源、不同的给药方式和给药剂量来治疗COPD。最后的结果既有相同点也有不同点。下面我们将通过比较各试验设计的差异和不同的结果，分析干细胞治疗慢阻肺可能的改善方法[表1]。

AD-SVF：脂肪来源的基质血管部分；ATRA：全反式维甲酸；BM-MCs：骨髓间充质细胞；BM-MSCs：骨髓间充质干细胞；BODE：体重指数、气流阻塞、呼吸困难和运动能力指数；CAT：慢性阻塞性肺病评估测试；COPD：慢性阻塞性肺病；CRP：C反应蛋白；CT：计算机断层扫描；DLCO：一氧化碳的扩散能力；EBV：支气管内瓣膜；FEV1 _：第一秒用力呼气量；FVC：用力肺活量；iv：静脉注射；it：气管内注射；mMRC：改良医学研究委员会；MSC：间充质干细胞; QOL：生活质量；RV：残留量；SGRQ：圣乔治呼吸问卷；TLC：总肺活量；UC-MSCs：脐带来源的间充质干细胞；6MWT：6 分钟步行测试。

细胞类型

目前干细胞治疗慢阻肺的临床试验中，主要使用的细胞类型是间充质干细胞，因为其他类型的干细胞都有其局限性。

胚胎干细胞具有形成畸胎瘤和免疫排斥的潜能，ESCs的应用存在伦理问题；

诱导多能干细胞（iPS）可以形成畸胎瘤，目前的技术无法产生可靠数量的临床级iPS细胞；

LSCs也是一个很好的研究方向，但由于肺组织获取困难，临床试验并不容易开展。

间充质干细胞最常见的来源是骨髓、脂肪和脐带，分别命名为BM-MSCs、AD-MSCs和UC-MSCs。一些研究指出，BM-MSCs的分化潜能降低，可能不适合该疗法。

同时，许多研究表明，脂肪间充质干细胞和脐带间充质干细胞是非常有前途的细胞，因为来源非常容易获得。此外，收集脐带间充质干细胞的过程是非侵入性的，目前还没有致瘤性的报道。

细胞来源

细胞来源来自自体或同种异体。早期，人们不敢用同种异体干细胞进行临床试验，主要是害怕免疫移植排斥反应。但已有研究证明，同种异体间充质干细胞移植到慢阻肺患者体内安全性好，无相关不良反应。

在安全性好的前提下，我们可以进一步比较自体干细胞和异体干细胞的优缺点。

对于脐带间充质干细胞，选择自体来源的细胞是不切实际的，因此异体来源的细胞将是唯一的选择。对于骨髓间充质干细胞和脂肪间充质干细胞，我们可以使用来自自体或同种异体的间充质干细胞。研究表明，来自老年患者的人骨髓间充质干细胞会高表达衰老相关基因，端粒长度较短，增殖能力低，分化能力低。

因此，对于老年患者，异基因干细胞可能是更好的选择。

给药方式、时间表和剂量

研究表明，干细胞经静脉注射入体内后，前半小时集中在肺部，随后逐渐迁移至肝脏。干细胞无法在肺部停留更长时间可能会影响干细胞的治疗效果。有两种方法可以解决这个问题，即调整给药时间表或给药方式。通过比较两项脐带间充质干细胞试验，我们发现多剂量可能比单剂量具有更好的治疗效果。因此，增加剂量次数是未来干细胞研究的理想改进。

此外，通过支气管镜进行气道注射是将干细胞直接转移到患者肺部的好方法。

实验结果

无论是哪种类型的间充质干细胞，移植到慢阻肺患者的肺部，以何种给药方式，都被证明是安全的。没有与干细胞移植相关的不良事件。

在八项临床试验中，有六项研究表明间充质干细胞移植可以改善慢阻肺患者的生活质量，而另外两项关于BM-MSCs 的研究表明对此没有影响。我们认为，干细胞移植可能具有改善患者生活质量的能力，这可能是因为安慰剂效应、抑制全身炎症反应或其他额外认知效应。

目前，ClinicalTrials.gov上注册了17项干细胞治疗COPD的临床试验。相关信息汇总于表2。

注册码	试用状态	病人 ( n )	细胞/药物类型	细细胞来源	给药方式	给药时间表	给药剂量	其他特殊待遇	主要结果指标	随访期
NCT02348060	招聘中	100	AD-SVF	身体的	iv	单剂量	–	–	生活质量	1年
NCT04047810	招聘中	15	间充质干细胞	–	iv	单剂量	(0.5–2) × 10 6 /公	–	不良事件数	1年
NCT03040674	招聘中	200	骨髄细细胞	身体的	iv	单剂量	–	–	生活质量和FEV1	1年
NCT03909750	招聘中	50	AD-SVF	身体的	iv	单剂量	–	–	安全和功能	6个月
NCT02946658	招聘中	100	AD-SVF	身体的	iv	单剂量	–	–	安全和功能	1年
NCT04206007	主动，不招人	9	UC-间质干细胞	同种异体	iv	单剂量	–	–	不良事件数	1年
NCT04018729	尚未招聘	34	骨嵴间充质干细胞	身体的	它	单剂量	–	支气管内壁膜	不良事件的数量和生活质量	6个月
NCT02216630	完整的	26	AD-SVF	身体的	iv	单剂量	–	–	FEV 1和不良事件的数量	1年
NCT02645305	完整的	20	AD-SVF	身体的	iv	单剂量	–	富血小板血流	血液 SGOT 水平	1年
NCT01758055	未知	12	骨嵴间充质干细胞	不知道	iv	单剂量	0.6 × 10 8	–	运动能力	1年
NCT02135380	未知	60	AD-SVF	身体的	iv	3次，每周一次	2 × 10 6 /公共	–	安全	1年
NCT03044431	未知	214	骨髄细细胞	身体的	iv	单剂量	–	富血小板血流	FEV 1和生活质量	6个月
NCT02412332	未知	20	BM-MSC/AD-MSC	身体的	iv	单剂量	1 × 10 8	–	运动能力	1年
NCT01849159	取消	–	骨嵴间充质干细胞	同种异体	iv	6次，2个月一次	–	–	安全	2年
NCT03228121	取消	–	骨髄细细胞	身体的	iv	3次，一天一次	–	富血小板血流	生活质量和FEV1	1年
NCT01559051	终止	–	AD-SVF	身体的	iv	单剂量	–	–	不良事件数和 6 分钟步行测试	6个月
NCT02161744	终止	9	AD-SVF	身体的	iv	单剂量	–	–	安全	1年

在未来的临床试验中，以下建议可能对改进实验设计有效：

• 扩大样本量；
• 将随访时间延长至2年甚至更长；选择不同分级慢阻肺患者，确定最适合间充质干细胞治疗的受试者；
• 与骨髓间充质干细胞相比，脂肪间充质干细胞和脐带间充质干细胞更倾向于用于未来的研究；
• 多次注射，增强治疗效果；
• 临床条件适宜的团队可尝试通过支气管镜进行间充质干细胞移植；全面评估肺功能和生活质量，以获得更准确的研究数据；
• 进一步探讨间充质干细胞对其他炎症、免疫和代谢指标变化的影响。

主要参考资料：

陈运田1 ;苗康2 ;周林富3 ;熊伟宁1 .干细胞治疗慢性阻塞性关节炎。中国医学杂志134(13):p 1535-1545，2021年7月5日。DOI: 10.1097/CM9.0000000000001596

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