干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床研究进展

概述：慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一种慢性进行性呼吸道疾病，会阻塞气流，导致呼吸困难。据世界卫生组织统计，2016年，慢性阻塞性肺病成为全球第三大死因，在高收入国家中排名第五。

药物和生活方式的改变有助于控制症状并减缓COPD的进展，但是，需要新的治疗方法来预防或逆转对肺部的持续损害。

在这个部分：

• 什么是慢性阻塞性肺病？
• 如何治疗慢性阻塞性肺病？
• 我们如何使用干细胞来了解慢性阻塞性肺病？
• 干细胞治疗慢性阻塞性肺病的潜力有多大？
• 基于干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床现状如何？

什么是慢性阻塞性肺病？

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一组长期肺部疾病的总称，肺部气道受限导致呼吸困难（见图1中的健康呼吸系统）。

肺气肿和慢性支气管炎是构成COPD的最常见病症（图 2）。许多患有慢性阻塞性肺病的人在某种程度上都具有这两种情况。

慢性阻塞性肺病是一种进行性疾病，这意味着肺功能会随着时间的推移而恶化。症状包括呼吸急促、喘息、咳嗽、胸闷或频繁的呼吸道感染。一开始症状可能很轻微，但随着疾病的进展，这些症状会变得更加持续，使呼吸变得越来越困难，从而限制身体活动。

为了应对空气污染、过敏原或胸部感染等触发因素，症状可能会突然恶化，被描述为突然发作或“恶化”。

慢性阻塞性肺病的主要原因是吸烟，但也可能由空气污染（包括二手烟）、严重哮喘和儿童时期反复肺部感染引起。

慢性阻塞性肺病目前如何治疗？

目前，COPD 的治疗旨在缓解症状、预防并发症和减缓疾病进展。慢性阻塞性肺病无法治愈。

治疗包括可以减轻症状和减少发作的药物。这些应该与健康饮食、定期锻炼和戒烟等自我保健方法相结合。每个人的慢性阻塞性肺病都是不同的，治疗是根据具体症状和疾病的进展程度量身定制的。治疗包括：

• 支气管扩张剂可放松气道周围的肌肉，有助于保持气道畅通；
• 消炎药（类固醇或皮质类固醇）以减少肿胀和粘液产生；
• 抗细菌感染的抗生素；
• 接种疫苗以帮助预防流感和肺炎；
• 补充氧气，如果血液中的氧气含量太低，可以提高氧气含量；
• 如果症状严重，可考虑肺部手术或肺移植。然而，并不是每个人都是候选人，也不是每个人都会从中受益。

目前没有预防或纠正肺部疾病中进行性组织损伤的治疗方法。

我们如何使用干细胞来了解慢性阻塞性肺病？

肺具有复杂的三维结构，这对其功能至关重要。它由许多不同的专门细胞类型组成，每一种细胞都执行自己的工作，但一起工作以执行主要的肺功能——将氧气带入体内并将二氧化碳排出体外。将氧气输送到我们的细胞至关重要，这样它们才能产生正常运作所需的能量。

肺部40多种细胞类型中的一部分

在支气管中，有一些细胞可以制造和分泌粘液，还有其他一些细胞，它们的表面有细小的毛发状结构（“纤毛”），可以清扫粘液，沿着被困的灰尘、病毒颗粒或细菌从肺部排出。在气囊中，有参与氧气交换的细胞，散布着制造肺表面活性物质的细胞，这些细胞可以防止肺泡在我们呼气时塌陷。除了构成气道和气囊内壁的这些细胞外，肺还含有血管、肌肉和免疫细胞。

研究人员正在研究我们的肺最初是如何发育的，它们在我们的一生中是如何得到维护和修复的，以及在慢性阻塞性肺病等肺部疾病的发生和发展过程中出了什么问题。

在实验室中生长的三维 (3D) 类器官结构称为“类器官”，可模拟肺气道功能的基本方面，是这些研究特别有价值的工具，使研究人员能够更深入地研究人类肺部发育和成人肺功能。肺类器官可以从几种不同的细胞来源中生长：

• 来自小片肺组织的成人肺干细胞或祖细胞（例如来自患者的活组织检查）
• 胚胎干 (ES) 细胞，源自胚胎的细胞，可以产生体内所有细胞
• 诱导性多能干细胞 (iPS) 是一种成人组织特异性细胞，在实验室中重新编程后表现得像胚胎干细胞。这些细胞具有成为体内任何细胞类型的能力。

研究人员正在探索不同的特殊肺细胞如何发育以及它们如何相互交流。肺类器官也被用于寻找治疗肺部疾病的新药。

由于活检和iPS细胞生长的类器官在基因上与患者或健康供体相同，因此它们可以帮助研究人员了解基因差异如何导致人们对疾病的易感性发生变化或他们对不同药物的反应如何。

此外，干细胞研究正在深入了解肺通常如何响应维持需求或损伤。研究人员已经确定了支气管和气囊内壁中的细胞可以作为“局部干细胞”，也就是说，这些细胞可以自我更新（自我复制）并产生附近发现的特殊肺细胞类型。这项工作表明，成年人体内有几种不同类型的肺干细胞或祖细胞，它们对修复不同类型的损伤很重要。

这些发现对于开发针对COPD等肺部疾病的新干细胞和再生医学方法具有重要意义，这些方法旨在阻止或逆转对肺部的损害。

干细胞治疗慢性阻塞性肺病的潜力有多大？

研究人员正在探索以下用于治疗慢性阻塞性肺病等肺部疾病的干细胞和再生医学方法：

利用本机修复机制：研究人员正在寻找利用肺部现有修复机制的方法。他们正在研究在正常肺部开启肺修复通路的信号，最终目标是找到可以在肺部疾病患者中激活这一过程的新疗法。鉴于肺部及其修复机制的复杂性，以及慢性阻塞性肺病等疾病的复杂性，仍有很多东西需要学习。

基于细胞的疗法替代在疾病中丢失和损坏的肺细胞：在慢性阻塞性肺病中，支气管内壁的细胞和肺部数以千计的微小气囊（“肺泡”）受损，无法正常工作。基于细胞的疗法的想法是在培养物中产生替代细胞并将它们输送到肺部。

研究人员正在迅速改进生成这些细胞的方法。将细胞输送到肺部的方式也很重要，这种方式将使它们能够融入肺气道和气囊的内壁以执行它们的工作。

解决慢性炎症：气道炎症是COPD的一贯特征，并且与疾病恶化有关。研究人员正在努力更好地了解炎症是如何被触发的，为什么会持续存在，以及如何打破这个循环。

一些临床试验已使用基于间充质干细胞的疗法（MSC；有时称为间充质干细胞）来尝试减少肺部疾病的炎症。如下所述，目前尚不清楚这种方法是否有效。

建立替换肺组织：生物工程肺组织取得了令人振奋的进展——即使用各种工程和/或细胞生物学方法在实验室中培养三维肺——最终希望使组织足够坚固以进行移植。

工程师和科学家正在使用支架来重建肺的形状，并添加可以在其上生长的肺细胞。他们继续应对挑战，完全重建肺的复杂结构及其许多不同的细胞类型和与其他组织的连接，所有这些都在有效的肺功能中发挥作用。

干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床现状如何？

• 都有哪些干细胞可以在治疗慢性阻塞性肺病潜力较大？

• 干细胞治疗治疗慢性阻塞性肺病的临床研究进展

都有哪些干细胞可以在治疗慢性阻塞性肺病潜力较大？

目前，所有用于治疗COPD的细胞疗法都处于实验阶段。虽然一些方法很有希望，但尚未证明细胞疗法对 COPD 患者有益。

间充质干细胞：已有少量早期临床试验使用基于细胞的疗法治疗一系列肺部疾病，包括 COPD，这些试验已获得监管机构（如美国食品和药物管理局，FDA）的批准和监管。这些主要使用来自一系列组织来源的间充质基质细胞（MSC；有时称为间充质干细胞），并专注于测试少数患者的安全性。在某些情况下，研究人员报告炎症迹象有所减少。然而，没有明确的证据表明MSC疗法可以改善肺功能或生活质量。

这些研究很难比较。首先，并非所有的间充质干细胞都是相同的。它们的特征取决于它们来自身体的哪个部位以及它们是如何被隔离和生长的。不同的研究使用了不同来源的细胞。此外，他们还测量了不同的结果、剂量（细胞数量）以及将细胞输送给患者的方式。需要做更多的工作来了解更多关于MSCs的生物学知识，并利用这些知识开发标准方法和测量方法来测试作为COPD治疗的方法。

上皮细胞：如上所述，研究人员正在探索排列在肺气道和气囊中的替代细胞的输送。科学家认为这种方法可能更有效，但到目前为止，它只在动物身上进行过测试。在这种方法准备好在临床试验中对人体进行测试之前，研究人员需要更多地了解如何培养合适的细胞，以及将细胞输送到肺部的最佳条件，以便细胞正确整合并帮助改善肺功能。

干细胞治疗慢肺病的临床研究进展

截止2022年11月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床研究项目有15项，其中有4项处于已经完成状态。

2013年，全球首个干细胞药物Prochymal™（成人骨髓间充质干细胞）完成了治疗中、重度COPD的安全性和有效性临床研究，相关结论发表在《Chest.》杂志上。共有62名COPD患者参与了这项随机、对照、双盲、多中心的2期临床试验，他们被随机分配到Prochymal™ 组和对照组中。

研究人员向Prochymal™ 组的患者静脉输注异体骨髓间充质干细胞，每月1次，共4次。治疗组没有出现回输毒性、死亡或者严重的副作用事件，这显示间充质干细胞治疗非常安全，病人接受程度很高。

在随访期间，显示间充质干细胞治疗显著降低COPD病人血液中的C反应蛋白，显著改善病人系统性炎症的病症。研究初步证实，间充质干细胞治疗中、重度COPD是安全的，这为后续的细胞治疗提供了研究基础。

2018年，第三军医大学西南医院报道了利用间充质干细胞（UC-MSC）治疗放射性肺纤维化的观察结果。入组病人8例，通过支气管镜对肺纤维化病灶部位灌洗并单次注入间充质干细胞。

8位患者均能够耐受间充质干细胞治疗，随访观察无严重不良反应发生。6例患者自述气促、咳嗽等症状有所好转，CT肺密度下降，说明间充质干细胞治疗安全，耐受性好；能够减轻患者的临床症状，降低肺纤维化密度。

2019年8月7日，聊城市人民医院启动了已经完成备案的《脂肪间充质干细胞治疗COPD引起的肺动脉高压》临床研究项目。

临床实验表明：间充质干细胞能够释放各种因子，来抵抗和抑制炎症反应，并能再生新的细胞、组织，来有效修复肺部损伤，恢复肺部功能。

2021年6月，国内针对慢性阻塞性肺病（COPD）的干细胞新药获得临床试验审批（IND）。

据悉，此次获批的多中心注册临床试验计划由广州医科大学附属第一医院牵头开展，中日友好医院、上海交通大学附属瑞金医院、陆军军医大学附属西南医院等六家医疗机构共同参与完成。

随着医学科技的发展，干细胞疗法能让肺损伤、炎症显著减少，细菌清除得到改进，不仅可以改善慢阻肺患者的肺功能，还可以使人体的整体机能得到恢复。

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