干细胞疗法能够为慢性阻塞性肺病提供哪些帮助？

慢性阻塞性肺病 (COPD)、癌症、肺纤维化和肺炎等肺部疾病是欧洲最常见的肺部疾病。这些疾病会导致严重的、长期的疾病并最终导致死亡，这意味着住院时间长、痛苦和费用高。对肺干细胞的研究有助于了解这些疾病的发生，并有助于开发以减少痛苦和成本为目标的治疗方法。

关于肺部疾病我们知道什么？

许多慢性肺部疾病，例如COPD和纤维化，都是由构成肺部的细胞发生变化引起的。肺中重要的细胞群是干细胞群。在健康人体内，肺干细胞的工作是维持正常的肺结构。当它们收到特定提示时，干细胞会通过分裂来替代旧的或受损的更专业的肺细胞。在慢性肺部疾病中，这个过程可能会出错，导致长期呼吸困难并最终导致死亡。

肺炎是另一种死亡率很高的肺部疾病，尤其是在老年人中。肺炎通常由肺部感染引发，也可能由流感或 COVID-19引起。严重的肺炎用机械通气治疗，这本身会导致肺损伤。肺应该能够通过激活干细胞来制造新的健康肺组织来修复通气造成的损伤。然而，当损伤太严重时，修复过程无法正常进行，并且可能发生纤维化（当健康细胞被疤痕组织取代时）。

更好地了解肺部干细胞如何帮助修复损伤，以及慢性肺部疾病和严重感染中干细胞行为如何改变，对于寻找新疗法至关重要。

关于干细胞治疗肺部疾病其研究人员在研究什么？

大多数针对肺干细胞的研究都是在小鼠或人体组织中进行的。我们可以从捐赠的人体组织中分离出肺干细胞，并将它们培养成类似于微型器官的“类器官培养物”。这种方法允许研究人员改变干细胞收到的指令并观察会发生什么。例如，研究人员可以将健康干细胞与患者干细胞进行比较。类器官培养也可以作为药物筛选模型，甚至可以作为患者精准医疗的基础。这样干细胞有朝一日可能被用于治疗肺部疾病。

在不同类型的研究中，现代遗传工具可用于“纠正”致病的不健康基因。一个很好的例子是纠正囊性纤维化中不健康的CFTR基因版本。到目前为止，这些基因校正只在实验室培养的细胞上进行过，但科学家们正在积极研究在患者肺部进行相同改变的方法。

肺中的干细胞

我们的肺部努力工作。在平均一生中，人的肺部呼吸20-4000万次，每天吸入7000到10,000升的气流。哺乳动物的肺由两个不同的区域组成：

1. 导气管，包括气管、支气管和细支气管。

2. 气体交换区，或肺泡腔。

科学家们发现，这些区域每个都含有独特类型的干细胞。在正常的肺中，每个区域都存在许多干细胞。这些细胞分裂以替换旧的或受损的肺细胞，从而保持肺部健康。干细胞包括气管基底细胞、细支气管分泌细胞（称为俱乐部细胞）和肺泡2型细胞。这些干细胞的分裂被认为足以在整个正常的成年生活中更新肺部结构。

在肺部疾病中，这些过程发生了改变，因此受损后产生的功能细胞较少。这意味着肺部为患者身体提供氧气的能力会随着时间的推移而下降，从而导致疾病并最终导致死亡。

例如，慢性肺部疾病（如COPD）患者的肺部气道和肺泡会发生变化，尤其是在接触香烟烟雾后。COPD患者的大气道表现出基底细胞增生（基底细胞数量增加）、纤毛细胞丢失和分泌粘液的杯状细胞数量增加。在COPD肺的肺泡中，I型肺泡细胞较少。在健康的肺中，II型肺泡细胞可以产生I型细胞，尽管这个过程在COPD肺中仍然发生，但它不再有效。干细胞周围的环境也会随着疾病发生变化。在COPD肺泡中发现了更多活化的巨噬细胞和成纤维细胞，这些周围细胞可以提供改变干细胞行为的信号。

一些干细胞有助于肺部的初始发育，而其他干细胞则有助于在整个生命过程中修复和再生肺部。干细胞的问题会导致肺部疾病。在小鼠肺中，已发现位于导气管中的稀有干细胞。为了应对严重的损伤（例如流感感染），这些罕见的干细胞可以分裂并产生新的细胞，这些细胞有助于气道和气体交换区域。这些细胞也在实验室中生长，并用于治疗受伤的小鼠肺部。然而，尚不清楚这些稀有干细胞在人类肺部是否重要。

干细胞治疗慢性阻塞性肺病的机制是什么？

√细胞替代作用

间充质干细胞可分化成肺实质细胞，替代那些因炎症而受损的肺部细胞，帮助恢复正常的呼吸功能。

√抑炎作用

研究表明，间充质干细胞与巨噬细胞可相互作用抑制调节炎症反应。会降低肺部促炎细胞因子IL-1β的分泌水平，抑制炎症信号通路，使得肺部炎症反应大幅减轻，进而减少炎症对于肺部细胞的伤害。

√旁分泌作用

间充质干细胞可以诱导生长因子的分泌，如HGF、EGF和SLPI蛋白等等。而这些生长因子可以修复肺部受损的肺部细胞，保护肺部细胞免受损伤，防止病情的进一步恶化。

√免疫调节作用

间充质干细胞可通过降低树突状细胞相关的迁移因子的表达来抑制树突状细胞的迁移，从而通过旁分泌作用于T细胞来进行免疫调节。

目前研究干细胞治疗肺病的进展

目前的研究主要集中在我们如何无限期地培养肺部的不同干细胞。这通常发生在类器官（微型器官）培养物中，这种培养物特别适合在实验室中生长行为类似于体内细胞的细胞。这些培养物被用于疾病建模和药物筛选，以尝试确定新的疾病治疗方法。

在全肺和全身的背景下测试新药仍然需要动物实验。

捐赠的患者材料用于类器官培养，以进一步识别健康肺和患病肺之间对某些干细胞行为线索的反应差异，以及我们如何操纵这一点。世界各地的许多实验室都在努力改进将肺癌培养成类器官的方法。这将允许对肺癌进行类似的实验——操纵干细胞行为线索或药物筛选。

正在开发新的方法来在人类细胞中“基因校正”（修复受损基因）。这些方法在实验室中运作良好，有一天可能会产生一种新型的个性化药物，这种药物可能会治愈基因导致某些肺部疾病的人。目前正在进行大量研究，以了解如何安全地改变患者的DNA，或者如何安全地为患者提供具有改变的DNA的新肺干细胞。

2013年，《Chest》杂志上发表了间充质干细胞治疗中、重度慢阻肺的安全性和有效性的临床研究报告。在此项研究中共收治了62名慢阻肺患者，并随机分为试验组和对照组，试验组患者通过静脉输注的方式进行间充质干细胞治疗，每月1次，共4次。

在后续的随访中显示，间充质干细胞治疗显著降低慢阻肺病人血液中的C反应蛋白，显著改善病人系统性炎症的病症。研究初步证实，间充质干细胞治疗中、重度慢阻肺是安全的，这为后续的细胞治疗提供了研究基础。

2018年，国内利用干细胞治疗肺部疾病实现重大突破，同济大学的左为和东方医院的任涛主任主导完成了“人自体支气管基底层细胞(肺脏干细胞)移植治疗间质性肺病临床研究”。对两名支气管扩张患者进行干细胞治疗，经过3-6个月后，干细胞逐渐形成了新的肺泡和支气管结构，完成了对损伤组织的修复替代。移植一年后两位患者自述咳嗽、咳痰和气喘等症状均出现改善。

2018年，第三军医大学西南医院报道了利用间充质干细胞(UC-MSC)治疗放射性肺纤维化的观察结果。入组病人8例，通过支气管镜对肺纤维化病灶部位灌洗并单次注入间充质干细胞。8位患者均能够耐受间充质干细胞治疗，随访观察无严重不良反应发生。6例患者自述气促、咳嗽等症状有所好转，CT肺密度下降，说明间充质干细胞治疗安全，耐受性好；能够减轻患者的临床症状，降低肺纤维化密度。

2019年8月7日，聊城市人民医院启动了已经完成备案的《脂肪间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺病引起的肺动脉高压》临床研究项目。

临床实验表明：间充质干细胞能够释放各种因子，来抵抗和抑制炎症反应，并能再生新的细胞、组织，来有效修复肺部损伤，恢复肺部功能。

2022年5月，意大利帕尔马大学的研究团队在《Cells》杂志上发表了基于干细胞的再生疗法以及衍生产品对慢性阻塞性肺病（COPD）患者的疗效情况，这项研究分析了11项临床研究，共提取了371名COPD患者的数据。结果表明基于干细胞的再生疗法和衍生产品对COPD患者有着一定的治疗效果。

干细胞治疗肺病的未来展望

随着科学家提高对人类肺干细胞的认识并使用创新的新研究方法，临床应用和新疗法的路径将变得更短。

在纠正囊性纤维化患者干细胞中的基因方面已经显示出巨大的进步。由于能够非常精确地改变基因，这项技术在未来对于治疗由个体DNA引起的疾病将具有重要意义。

参考资料：

This factsheet was created in 2020 by Heleen Kool and Emma Rawlins.

It is a new version of the original factsheet created by Adam Giangreco and Emma Rawlins in 2010, then reviewed and updated in 2015 and 2018 by Emma Rawlins.

Diagrams by Heleen Kool. Images by Marko Nikolić and Kyungtae Lim.