干细胞治疗慢性阻塞性肺病的一例临床案例

介绍

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是全球发病率和死亡率的第三大最常见原因，其特征是持续性气流受限和组织破坏。它是由长期接触有害颗粒（尤其是香烟烟雾）引起的，会导致慢性炎症和肺结构改变。

COPD的病理生理学涉及影响气道、肺实质和肺血管系统的氧化应激和蛋白酶/抗蛋白酶失衡。多种炎症介质、氧化剂和过量蛋白酶的释放导致肺泡囊破坏，随后弹性回缩力丧失和生理机能障碍。

COPD患者通常表现为进行性呼吸困难、咳嗽和咳痰。COPD患者的4年生存率可以使用独特的评分系统BODE指数进行预测。它基于FEV1（第一秒用力呼气量）、6分钟步行距离、mMRC（改良医学研究委员会）呼吸困难量表和体重指数。估计4年生存率在18%到80%之间，具体取决于患者的BODE评分（指数越高，病情越差）。由于缺乏预防疾病进展的治愈性治疗选择，已建议使用单核干细胞治疗COPD。

间充质干细胞具有祖细胞和免疫调节特性，这表明它们在治疗基于免疫的疾病（例如COPD）中具有潜在的临床应用价值。

我们报告了一名74岁的患者，该患者被诊断患有D组COPD超过13年，并接受了Regentime®程序的干细胞治疗。该技术使用部分分化和特异性重定向的自体骨髓单核干细胞 (BM-MSC)（商标ID号：168469）。我们病例中的患者在干细胞治疗后7年的临床随访显示主要症状和氧气需求减少，特别是在治疗后的前5年。

案例展示

一名67岁的男性于2015年作为门诊病人就诊，接受干细胞治疗COPD的试验。患者于2009年被诊断为D组COPD（mMRC评分为4，COPD评估测试评分为26，多次中度加重）：经常感到胸闷，尝试爬山后感到气喘吁吁，在家活动受限，知道自己的肺部状况后不敢出门，睡不好，精力有限。

在传统疗法多年来未能改善他的生活质量后，该患者选择尝试干细胞疗法。他接受了由五个步骤组成的 Regentime®程序：

a) 实验前阶段

在12小时的时间窗内，患者两次肌内注射600mcg的非格司亭（粒细胞集落刺激因子）。最后一次给药后数小时，记录到白细胞计数增加。

b) 骨髓采集阶段

使用装有50,000单位10%肝素钠的抽吸注射器，在局部麻醉下进行双侧骨髓抽吸：从每个髂后上嵴收集 100mL。在无菌条件下（封闭系统技术）将抽吸物转移到输液袋中。袋子在缓慢的三维实验室摇床上保持在22°C。

c) 实验室阶段

将骨髓提取物在1830RCF下离心20分钟。然后收集包括BM-MSC在内的细胞血沉棕黄层。将BM-MSC与绵羊肺超滤液 (ACE|PICO PULMO) 在22°C的振荡器上孵育24小时。

d) 移植阶段

在24小时的潜伏期之后，患者开始通过每3小时重复吸入15分钟的气雾剂来接受祖干细胞，总共6个疗程。每个疗程都与100mL生理盐水溶液中的1000万个干细胞（1mL）静脉注射同时进行。

e) 移植后阶段

病人在他的病房里被监测了2天，以进行连续的生命体征评估和记录任何不良反应。

结果

出院后，患者在家中接受了4周的监测。他恢复了干细胞治疗前的相同药物。7年来，每6个月对该名患者进行一次随访，进行临床评估。

他声称在干细胞治疗后，他没有经历任何不良的影响。此外，他声称他对氧气支持的需求减少了；我们的后续团队登记，他在室内空气中的氧饱和度没有下降到89%。然而，在移植后的第6年和第7年，他开始重复使用制氧机，因为他在室内空气中的氧饱和度重新开始下降，偶尔低于89%。睡眠时又开始使用生物呼吸器。

讨论

主要结果及与文献的比较

由于其有限的治疗选择，慢性阻塞性肺病是全球死亡的主要原因，其特征是影响全球超过3.9亿人的进行性和衰弱性病程。它是由长期接触有害颗粒引起的，其特征是气道炎症导致长期进行性呼吸道症状和影响患者生活质量的阻塞性肺病模式。

我们的患者在诊断为D组COPD后6年接受了吸入和静脉输注干细胞治疗。干细胞治疗后7年多的临床随访显示，对氧气支持的需求减少，呼吸困难、咳嗽和疲劳等症状逐渐改善，特别是在移植后的前5年。尽管我们的患者的12年生存率估计为0.58%，但他在COPD诊断日期超过13年后仍然存活，据报道生活质量逐渐改善。

我们的结果表明死亡率降低和生活质量提高得到Squassoni SD等人的支持。谁发现在患有中度至重度 COPD的患者中输注自体骨髓单核细胞可在12个月后改善肺泡气体交换和扩散能力。

Ribeiro-Paes JT等人报告了类似的结果。通过静脉输注将干细胞疗法应用于晚期COPD患者。他们声称他们的临床状况有所改善，对氧气的耐受时间更长，并且在氧饱和度没有显着下降的情况下对努力的耐受性更高。此外，在他们的研究中，包括对严重肺气肿患者进行静脉内BM-MSCs给药，StolkJ等人未发现不良反应，肺气肿肺组织中内皮标志物表达增加了三倍，这表明治疗后12个月严重受影响的肺区域的微血管反应。

因此，COPD的干细胞疗法作为COPD传统药物的辅助手段，在生存、长期安全性和改善患者生活质量方面显示出可喜的结果。

干细胞治疗可能减缓慢阻肺进展的可能机制

文献中已经研究了干细胞可能降低COPD进展的机制。首先，肺泡上皮细胞凋亡在COPD发病机制中起着重要作用，主要是由于阻断了血管内皮生长因子（VEGF）信号通路。MSCs通过上调VEGF对肺泡上皮细胞产生抗凋亡作用，并具有分化为肺泡上皮细胞的潜力，这有助于恢复肺组织结构。

其次，已知暴露于有毒颗粒（如香烟烟雾）与有利于蛋白酶/抗蛋白酶失衡的炎症和氧化过程有关。这导致通过金属蛋白酶（MMP-9和MMP-12）降解细胞外基质，促进肺泡壁破坏和空腔扩大。建议将MSCs注入肺部以逆转基质金属蛋白酶的诱导，恢复蛋白酶/抗蛋白酶平衡。

第三，肺间充质干细胞的给药可能会干扰COPD发病机制中涉及的炎症过程。MSC被认为可以下调促炎介质，例如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素1-β和白细胞介素6。进一步建议MSCs通过增加血红素加氧酶-1水平来减少氧化应激，这具有抗氧化和细胞保护作用。

随后，使用MSCs治疗COPD患者呈现出令人鼓舞的效果，包括将MSCs分化为肺泡上皮细胞、恢复蛋白酶/抗蛋白酶平衡、调节炎症过程和减少氧化应激。

局限性和优势

应该承认本病例报告的一些局限性，例如缺乏记录数据；对该病例的随访仅是临床的。其次，我们的结果表明，生活质量的改善需要通过大规模前瞻性研究进一步验证，并且应该研究长期安全性。第三，需要评估适当的剂量、途径和输注速率以优化治疗。

同时，这份报告的优势也值得关注，因为它是全球首例通过吸入和静脉注射干细胞移植治疗慢性阻塞性肺病的病例报告，这可能增加了患者改善的机会。

结论

慢性阻塞性肺病是全世界死亡的主要原因之一。目前可用的疗法未能阻止疾病进展和降低死亡率。因此，作为降低死亡率的试验，出现了对潜在治愈性治疗的需求。

Regentime®程序基于将增殖的部分分化和特异性重定向的自体成人骨髓来源的单核祖细胞干细胞移植到目标人群。将此程序应用于我们的患者，在降低死亡率和提高生活质量方面显示出可喜的结果。

这表明 Regentime®程序是改善COPD患者肺功能的潜在关键疗法。然而，更大规模的临床试验对于优化治疗剂量和途径至关重要。

参考资料：Boulos R、Nemer L、Mansou V、Chahine NA (2022) 使用 Regentime® 程序治疗慢性阻塞性肺病病例。Int J Stem Cell Res Ther 9:075。doi.org/10.23937/2469-570X/1410075

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