以运动功能改善为目标的干细胞治疗脑瘫综述

一、简介

脑瘫 (CP) 是一种致残性临床病症，可导致儿童功能和发育障碍。尽管受影响婴儿的医疗护理取得了相当大的进步，但近几十年来，脑瘫的总体发病率仍然没有变化。这种临床事件可能会限制儿童的日常功能能力并扰乱他们与健康相关的生活质量，如果临床状况恶化以及同时出现神经、心血管或呼吸系统并发症等临床并发症，则会导致死亡。

此外，由于氧气减少以及神经通路和神经元结构的供应进一步减少，这种残疾可能会伴随智力迟钝。脑瘫的根本治疗是个体化的多学科治疗。很大一部分身体残疾可以通过康复治疗得到改善。一些药物还可以缓解癫痫发作和运动困难。在某些情况下，神经外科和骨科手术干预可能会有所帮助。然而，这些有针对性的干预措施都不能完全缓解脑瘫症状或为受影响的儿童提供自然的生命健康。

缺氧的主要影响是脑瘫儿童大脑发育迟缓，导致细胞因缺氧缺血性损伤而脆弱。因此，最近的努力集中在脑瘫儿童的细胞恢复上。

在这方面，利用干细胞作为非特化细胞的母体，可转化为特化细胞，目前备受关注。事实上，通过将干细胞分化为脑细胞、肌肉细胞或心脏细胞，可以加速减少脑瘫儿童残疾的进程。如今，目前关于如何使用干细胞进行治疗的知识已经有所提高。事实上，现在有望开发出通过干细胞移植来改善受损细胞的方法，以治愈CP相关损伤。本综述旨在评估与干细胞对脑瘫患者有益作用相关的临床试验。

研究目的

这项荟萃分析的主要目的是通过粗大运动功能分类系统（GMFCS）量表评估干细胞治疗对改善脑瘫患者症状的功效。

文献检索方法

检索关键词为干细胞/脑瘫/细胞治疗/GMSCS量表，单独或组合。然后筛选标题和摘要，排除所有不相关和重复的文章。仅对临床试验进行了详细评估。最终的纳入决定由两位研究人员根据纳入标准做出。这些审稿人分别提取了有关研究细节（研究设计、发表年份和患者人数）、患者特征、CP诊断细节及其危险因素的数据。

关注干细胞治疗脑瘫患者运动功能改善可能产生的影响的论文被视为纳入标准。排除标准如下：数据不完整或仅有摘要可用的评论或观察性文章和研究、以英语以外的任何语言撰写的论文以及未发表的材料。

根据纳入的关键词初步审查的77项研究中，只有6项符合研究标准，最终被认为符合审查资格（图1）。

结果

基于电子数据库的审查总共产生了77篇手稿，讨论通过考虑干细胞疗法来改善GMFCS。只有六项试验符合纳入标准，评估了干细胞疗法对保留脑瘫患者症状的有益效果。研究选择流程图如图1所示。研究参与者接受了1或6个月的随访。表1列出了6项合格研究的主要特征。

Chen等人进行了一项研究于2013年在中国对60名脑瘫患者进行了研究，这些患者接受自体间充质干细胞（MSC）治疗并随访12个月。根据研究结果，完成治疗方案后3个月内GMFCS评分提高了42.6%，6个月内提高了58.6%。治疗方案未报告不良事件。

王等人的研究2013年在中国，52名脑瘫患者接受间充质干细胞治疗后，运动评分改善了11.86%。

2013年Mancias-Guerra等人的研究中，18名墨西哥患者接受了干细胞鞘内注射。在该临床试验的第一阶段中，对注射后患者的运动功能与治疗前相比进行的评估显示，GMFCS评分平均改善了35.35%。

2014年Zali等人的一项研究中，12名患有脑瘫的伊朗儿童接受了鞘内注射CD133阳性富集骨髓祖细胞。经过6个月的观察，与患者的基线GMFCS相比，结果显示平均改善百分比约为44.4%。

作者	国家（年份）	患者人数	细胞来源	移植途径	后续行动	GMFCS分数提高 (95%CI)	重量， ％
陈等人	中国（2013）	60	神经干细胞样（NSC样）细胞	鞘内	12	41.7 (30.06 – 54.27)	15.73
陈等人	中国（2013）	60	神经干细胞样细胞	鞘内	12	58.3 (45.73 – 69.94)	15.73
王等人	中国（2013）	52	骨髓间充质基质细胞	鞘内和实质内	6	11.5 (5.40 – 22.97)	32.46
曼西亚斯-格拉等人	墨西哥（2013）	18	自体骨髓有核细胞	鞘内和静脉注射	6	33.3 (16.28 – 56.25)	5.16
扎利等人	伊朗 (2014)	12	骨髓来源的 CD133	鞘内	6	41.7 (19.33 – 68.05)	3.15
史洛夫等人	印度（2014）	91	人类胚胎干细胞	肌注和静脉注射	6	29.7 (21.26 – 39.72)	27.78

Shroff 等人发表的另一项研究于2014年在印度对91名年龄在2至18岁的患者进行了四阶段人类胚胎干细胞治疗并随访1至2个月，评估了运动功能状态的最终改善情况。在他们的研究中，在第一阶段（包括91名患者）中，每天一次肌肉注射0.25mL人类胚胎干细胞 (hESC)，加上每7天两次静脉注射1mLhESC，总共8周。在第2阶段和第3阶段（延长4周），药物使用相同的剂量方案，但间隔期为3至6个月，分别包括66名和38名患者。

最后，在6至12个月的间隔期后完成了第4阶段。该阶段的给药方案与2阶段相似，但hESC的静脉剂量增加了1mL。完成研究方案后，在研究期间，30.2%的参与者获得了良好的运动功能，GMFCS评分为1。治疗方案没有出现不良并发症。

GMFCS评分的汇总百分比变化具有统计学显着性，有利于干细胞治疗。由此产生的汇总估计表明，干细胞治疗后1至6个月，GMFCS评分增加了30.7%（95%CI：25.80%至35.69%）。在这方面，异质性检验具有统计学意义（图1）。

讨论

回顾有效文献显示，关于干细胞疗法改善脑瘫疗效的研究有限。

根据文献检索，仅进行了6项临床试验来评估CP患者运动功能状态的变化，而大多数已发表的报告仅限于表明CP表现显着改善的病例报告。这项研究试图寻找干细胞治疗有益效果的试验，最终显示在完成治疗方案后1至6个月内，GMFCS评分改善高达41.1%。另一方面，不同方案的干细胞治疗，包括自体间充质干细胞治疗或人胚胎干细胞治疗，可能会导致脑瘫患者运动功能的增强。

然而，考虑到这些评估试验。事实上，由于治疗方案的差异以及治疗阶段之间不同的间隙期，研究发现运动功能的变化存在很大差异。因此，为了在干细胞治疗脑瘫患者后实现有效的综合运动功能变化，应使用相同的方案进行进一步的试验。然而，目前的临床试验和病例报告可以证明干细胞治疗对脑瘫患者运动功能的有益影响。

一些临床前研究检查了各种类型的干细胞，如间充质干细胞、雪旺细胞和神经前体细胞，最终表明这些干细胞在神经再生中具有很高的功能功效。在这方面，使用自体干细胞移植似乎可以改善脑瘫患者残疾的大部分临床症状。研究表明，移植自体骨髓来源的单核细胞可以改善运动、感觉、认知和言语能力，并控制肠道和膀胱运动。

然而，干细胞对神经恢复影响的确切机制仍不清楚。一些生理过程被认为与该恢复过程有关。首先，间充质干细胞可以与神经宿主细胞显着整合，建立突触连接，恢复神经细胞功能。此外，MSC可以产生一些神经营养因子，促进受影响区域受损神经组织的恢复。事实上，不同类型的干细胞，例如间充质干细胞，可以分化成神经元和神经胶质谱系。

结论

有限的现有证据表明干细胞对脑瘫患者运动功能恢复的治疗作用。根据目前的荟萃分析，临床试验结果导致异质性结果的原因可能是使用不同类型的干细胞、不同的治疗方案以及治疗阶段之间不同的间隙期。总的来说，已发表的实验、临床试验和病例报告表明干细胞移植对改善脑瘫患者运动功能的潜在作用。

参考资料：如何引用： 以运动功能改善为重点的脑瘫干细胞治疗综述。拱门神经科学。2018；5(1)：e59387。 https://doi.org/10.5812/archneurosci.59387。

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