干细胞治疗脑瘫的现状

干细胞和脑瘫

脑瘫 (CP) 是一个总称，用于描述围产期脑损伤引起的疾病。脑瘫可由多种因素引起，包括早产、子宫感染、发育过程中缺乏营养支持、出生时缺氧以及遗传畸变。虽然脑性瘫痪的病因是多因素的，但损伤始终会导致各种神经运动缺陷，通常伴有其他症状，例如视觉和认知障碍。

当大脑在敏感的围产期发生损伤时，常驻的脑细胞就无法促进大脑的正常生长和发育。神经元和少突胶质细胞死亡和/或无法成熟，连接各个大脑区域的白质束受损。重要的是，连接大脑运动区和脊髓并帮助控制运动的皮质脊髓束（CST）经常受到损伤。如果没有功能性CST连接，就会出现运动缺陷。

干细胞移植是一种再生疗法，有可能替代脑瘫患者大脑中受损和无功能的细胞，并为剩余的神经元和少突胶质细胞提供支持。干细胞有很多种，每种都有不同且独特的特性。

随着研究的进展，我们发现干细胞可以被诱导成为更专门的细胞类型，当移植到体内时，它们可以为受损的环境提供支持。此外，我们可以修饰这些干细胞以表达某些可以增强这种能力的因子。我们还可以修改细胞以表达疤痕降解因子，这有助于减少大脑疤痕并促进康复。

干细胞移植治疗脑瘫领域有大量研究，下面将在临床前动物研究和临床试验的背景下对此进行讨论。

什么是干细胞？

干细胞有两个不同于体内其他细胞的特征。首先，它们有能力在很长一段时间内分裂和复制自己。其次，他们可以区分转化为更具体的功能细胞类型。这意味着它们可以转化为身体的特殊细胞类型，例如心脏、肺或脑细胞。长期细胞分裂和分化能力的两个特征对于再生治疗策略具有一些非常重要的影响。干细胞能够长期复制自身，这意味着它们的供应理论上是无限的。下面，我们将讨论与CP治疗相关的一些最重要的干细胞类型。

胚胎干细胞（ESC）存在于发育中的胚胎中。这些细胞被称为多能细胞，这意味着它们有可能分化成人体中发现的所有细胞类型。ESC已被广泛研究，以了解调节其“干细胞性”的分子途径，以及引导分化为更专门的细胞类型的途径（例如，一个ESC如何成为神经元，另一个ESC如何成为皮肤细胞） ？）。

ESC因其多功能的分化能力而具有修复受损组织的独特潜力。这意味着胚胎干细胞可用于治疗大量疾病。然而，科学家们仍在努力拼凑出正确的生物密码，以将ESC完全分化为所需的细胞类型。尚未了解完整的分子图谱的一个后果是，ESC衍生的细胞有时可以恢复为多能细胞并形成肿瘤。另一个缺点是ESC的衍生需要使用胚胎细胞，从而引发道德和伦理困境。

2008年，山中伸弥 教授因发现四种生物因子而获得诺贝尔奖，这些生物因子可用于将任何体细胞（完全分化）细胞转变为多能干细胞。这些新的类似ESC的细胞被称为诱导多能干细胞(iPSC)。这一发现引起了科学界的极大关注。能够产生多能干细胞基本上消除了获得多能干细胞对胚胎组织的需求。通常，如果患者要接受干细胞移植，则需要这些细胞的供体（同种异体移植）。然而，iPSC 可以源自患者自身的体细胞。

近年来，新技术已经允许研究直接重编程细胞。在这种情况下，体细胞可以直接转化为所需的细胞类型，基本上绕过了使用 iPSC 技术时所需的多能阶段。这些直接重编程细胞的好处之一是降低肿瘤形成的风险。然而，需要进一步的研究才能充分了解我们如何以安全有效的方式生成这些细胞。

虽然ESC和iPSC是多功能细胞的绝佳来源，但它们本身不方便移植（由于肿瘤形成），因此在移植前它们几乎总是被诱导分化为更特化的细胞类型。

神经前体细胞 (NPC)是在人类中枢神经系统(CNS)中发现的干细胞。这些干细胞比多能干细胞分化程度更高，因为它们只能分化成中枢神经系统中的细胞。因此，它们被称为多能的干细胞。NPC可以取自捐赠者或患者，在培养皿中生长，然后移植到患者体内。与其他细胞类型相比，NPC在治疗CP方面具有独特的优势；它们分化成脑细胞的能力为它们提供了最大的潜力，可以适当地融入受伤的大脑并替换受损和无功能的细胞。

间充质干细胞(MSC) 是另一种已用于CP相关研究的干细胞。这些细胞有两个主要来源，要么来自骨髓（BMMSC），要么来自脐带血（UC-MSC）。与NPC一样，MSC具有多能性，它们有可能分化成各种细胞类型，在体内发挥结构和免疫作用。间充质干细胞几十年来一直用于研究和临床。它们的优点在于易于获取和免疫调节特性。然而，间充质干细胞缺乏完全分化为中枢神经系统功能细胞的全部潜力，因此，它们不太可能成为未来多能干细胞研究的主要焦点。

	优点	缺点
ESC衍生细胞	可以分化为用户希望的任何细胞类型 经过充分研究	销毁任何胚胎 形成肿瘤的风险 获得所需细胞类型的漫长过程
iPSC衍生细胞	可以分化为用户希望的任何细胞类型 可以从患者自身的细胞中提取，因此移植时的排斥风险最小。	形成肿瘤的风险 获得所需细胞类型的漫长过程
多能干细胞（例如 NPC、MSC、HSC）	-已经以所需的格式存在于体内 -肿瘤形成的风险低	– 回收细胞的潜在侵入性过程 – 供应有限 – 如果患者有遗传风险因素，如果从患者身上提取这些基因，这些基因将持续存在于这些细胞中。 可以通过使用捐赠者来克服，但这会增加拒绝的风险

移植干细胞的来源

在讨论移植策略时，所有干细胞，无论其类型如何，都可以分为同种异体或自体干细胞。同种异体细胞是取自捐赠者并给予患者的细胞，而自体细胞则来自患者。同种异体干细胞的优点在于可以创建大型干细胞库，可以长期冷冻和储存干细胞捐赠。当需要时，可以将细胞解冻并在短时间内给予患者。然而，同种异体细胞的缺点是移植后存在很高的免疫排斥风险，因为细胞来自供体。相反，自体干细胞产生免疫排斥的风险最小，因为它们来自患者。然而，提取细胞和培养它们的过程可能很漫长。

​临床前干细胞研究

CP研究人员一直在利用各种细胞类型，包括ESC和iPSC衍生的NPC、MSC以及在大脑中发现的多能NPC。结果令人鼓舞，干细胞移植已导致大脑适度的功能改善和积极的解剖学变化。

作为儿童大脑健康网络临床前研究团队的一部分，Michael Fehlings博士和他的实验室（克伦比尔研究所、大学健康网络和多伦多大学）目前正在研究NPC和人类iPSC衍生的NPC治疗脑瘫的作用。该团队正在开发可重复的脑瘫动物模型，并将这些干细胞注射到大脑中。重要的是，这项研究的重点是使用干细胞治疗慢性损伤。这意味着我们正在设计的干细胞疗法在脑损伤发生后很长时间内仍然有效。

在临床前模型中，需要克服的一些障碍是：提高移植后大脑中的细胞存活率，降低肿瘤形成的风险（在多能衍生细胞的情况下），以及了解我们如何迫使移植的细胞更好地融入现有的神经元通路。

尽管存在这些挑战，从干细胞如何发挥作用以及如何融入受损的中枢神经系统中收集到的知识仍然非常有用。这些信息帮助研究人员推进细胞移植策略，并更好地了解脑损伤后内源性NPC（大脑内发现的干细胞）的作用。

干细胞治疗脑瘫的临床试验

目前全球有12项利用干细胞治疗脑瘫的临床试验。其中四项正在招募，一项正在积极但尚未招募，七项已完成。其中许多试验都使用骨髓/血源性单核细胞（最初在骨髓中发现的细胞组合，其中含有造血干细胞（产生红细胞和白细胞的干细胞，也称为HSC）和BM-MSC）。其他人则使用纯化的HSC，或含有UC-MSC和HSC的脐带血。其中许多试验已经通过了临床试验的初始阶段，这些试验仅寻求评估干预措施的正确剂量和安全性。这些试验实际上开始测试这些干细胞治疗脑瘫的功效。

迄今为止，仅发表了一项研究的结果。这项研究有三组儿童参与者：仅接受传统康复治疗的儿童，接受促红细胞生成素药物（显示有希望治疗脑瘫）和传统康复治疗的儿童，或接受脐带血（含有干细胞）+促红细胞生成素的儿童+常规康复治疗。研究发现，与其他治疗组相比，接受干细胞治疗的组在认知和运动评估方面表现出更大的改善。

近二十中国干细胞治疗脑瘫的临床进展，有哪些医院开展了临床试验

随着对不同细胞类型治疗脑瘫的研究越来越多，这种多功能性将非常有用。然而，学习如何完全控制NPC和iPSC并最大限度地发挥其潜力是一个持续的研究领域，需要大量的时间和金钱。尽管如此，研究人员一直在努力工作，在广泛合作、资金和奉献的帮助下，2015年初搁置的世界首个iPSC临床试验（RIKEN年龄相关性黄斑变性试验）现已恢复。

制造和监管问题

尽管近年来临床试验取得了进展,但仍有一些障碍需要克服,以使干细胞成为一种广泛的治疗方法。干细胞界目前面临的主要问题之一是 “扩大规模 “的问题。

在实验室中，干细胞是在培养皿中培养的。使用这种方法来治疗一两个病人是可行的，但随着干细胞疗法接近临床，越来越需要开发大规模制造细胞的策略。被称为生物反应器的工具是解决这个问题的一个有希望的方法，然而，随着新的大规模生产策略，细胞生产的协议将需要重新评估，细胞生产的效率也将改变。为了更好地了解我们如何能够大量生产我们想要的干细胞，我们需要进行更多的研究。

另一个问题是，监管机构(如美国食品和药物管理局和加拿大卫生部)很难为干细胞的生产和使用制定标准化的准则。不仅每一种独特的细胞类型都需要单独的法规，而且与传统药物相比，细胞是一种完全不同的生物治疗方法。细胞是活的实体，它们对人体的影响不会有那么好的定义。迫切需要更好地建立这些准则，并使制造过程标准化，以减少生产过程中细胞之间的变异性。在基础科学层面，其中一些挑战将通过提高我们对细胞工作机制的理解来克服。基础科学家、临床医生、行业伙伴、监管机构和病人倡导者都需要共同努力，帮助干细胞疗法向前发展。

干细胞疗法的风险和局限性

必须提醒的是，干细胞疗法仍然是一种实验性技术，还没有准备好作为CP患者的标准护理。如前所述，肿瘤形成的风险是一个必须克服的障碍。这是一个需要解决的重要问题，因为干细胞一旦被注入体内，就无法被移除。目前，ESCs和iPSCs向更多分化细胞类型的 “重编程过程 “是否是形成肿瘤的主要原因，仍然不甚明了。目前，一些研究项目正在进行中，以减少并尽可能消除可能形成肿瘤的流氓干细胞的产生。还必须解决 “扩大规模 “的问题，并为干细胞在临床上的使用制定明确的监管准则。

干细胞疗法的前景是巨大的，它为以前无法治疗的疾病提供了新的治疗方法，预示着医学的潜在革命。然而，它不可能提供一站式的神奇子弹来缓解所有的临床症状。就CP而言，干细胞疗法可能会导致功能的小幅增加，进而使大多数患者的生活质量得到明显的改善。此外，目前还不知道干细胞移植的有益效果会持续多久，以及是否需要在几年内多次移植干细胞来改善或维持功能恢复。

作为一个社区，我们必须管理我们对干细胞疗法的期望。如上所述，这种治疗方法仍在发展中，尚未在临床上被广泛接受。虽然干细胞疗法在未来治疗CP方面有巨大的潜力，但对这些细胞的研究是一个漫长的过程，需要投入大量的时间和金钱。支持推动干细胞疗法的研究，将有助于在未来20年内将这种疗法快速推向医学的前沿。

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