干细胞治疗骨关节炎的有效性和安全性：28项荟萃分析

骨关节炎 (OA) 是一种涉及活动关节的疾病，其特征是细胞应激和细胞外基质降解，由微观和宏观损伤引发，这些损伤会激活适应不良的修复反应，包括先天免疫的促炎途径。据估计，到2032年，30%的45岁以上的人将患有OA。

目前，OA尚无临床治愈方法。治疗的主要目标是控制OA引起的疼痛、延缓病情进展、矫正畸形、改善或恢复关节功能，努力提高患者的生活质量。例如，常规的治疗方法是口服药物控制病情、局部关节注射、物理治疗或直接关节置换手术。尤其对于晚期OA，人工关节假体置换术是治疗晚期OA的金标准，但假体寿命有限，术后会出现很多并发症。理想的治疗方案是改善患者的临床症状，促进软骨再生。

目前，物理治疗、辅助支具、抗炎药、镇痛药、透明质酸(HA)、糖皮质激素、关节镜清创术、截骨术等对症治疗均不能促进软骨修复，无法实质性改善OA。因此，临床上迫切需要新的临床治疗方法来减少关节炎的发展并减轻疼痛。

间充质干细胞（MSCs）是从各种组织器官的中胚层和外胚层分离培养出来的一类具有干细胞特性的多能成体干细胞。它们是一类重要的干细胞家族，是最具代表性的成体干细胞。表明MSCs可能在OA和软骨缺损的治疗中具有重要意义。

近年来，许多国家开展了大量间充质干细胞治疗骨关节炎的临床试验，积累了大量确凿的临床证据，并发表了多项荟萃分析和系统评价。这些系统评价和荟萃分析显示，与对照组相比，MSCs组治疗后，西安大略和麦克马斯特大学（WOMAC）评分显着下降，视觉模拟量表（VAS）显着下降，膝关节Lequesne指数分数明显下降。两组不良事件发生率差异无统计学意义。然而，上述荟萃分析存在一定的不足。例如，纳入的RCT数量并不多，主要是回顾性研究和非RCT临床试验。间充质干细胞治疗骨关节炎的疗效和安全性仍不清楚。因此，本研究为了探讨间充质干细胞治疗骨关节炎的疗效和安全性。

近日，广州市番禺中心医院康复医学科在《Stem Cells International》发表了一篇关于间充质干细胞治疗骨关节炎的有效性和安全性：28项随机对照试验的系统评价和荟萃分析的文章，文章内容表明根据目前的证据，间充质干细胞可能是治疗骨关节炎的一种安全疗法，疗效好，起效时间不迟于3个月，疗效维持时间不少于12个月。

目标：评价间充质干细胞（MSCs）治疗骨关节炎（OA）的有效性和安全性。

方法：检索中文数据库（如CNKI和SinoMed）和英文数据库（如PubMed和Embase），收集间充质干细胞治疗骨关节炎的随机对照试验（RCTs）。检索时间为创刊至2022年10月10日。严格按照纳入和排除标准筛选文献，提取资料，进行质量评价。RevMan5.3软件用于荟萃分析。STATA用于评估发表偏倚。本系统评价和荟萃分析的注册号为CRD42021277145。

结果：共纳入28项随机对照试验，涉及1494名参与者。

主要结果表明，MSCs可以在第3个月的随访中减少WOMAC疼痛和VAS[WOMAC 疼痛：-3.81（-6.95，-0.68），. VAS：-1.11（-1.53​​，-0.68），效果至少持续12个月【WOMAC痛：-4.29（-7.12，-1.47），. VAS：-1.77（-2.43，-1.12）。MSC还可以在第6个月的随访中降低WOMAC硬度和身体功能 [WOMAC 硬度：-1.12（-2.09，-0.14）。WOMAC物理机能：-4.40（-6.84，-1.96），】，效果至少持续12个月【WOMAC刚度：-0.99（-1.95，-0.03）。WOMAC物理机能：-3.26（-5.91，-0.61）。WOMAC疼痛、VAS、WOMAC僵硬和WOMAC身体功能的改善可能具有临床意义。

同时，注射MSC后，Lequesne较对照组有所降低[-4.49（-8.21，-0.77）]。

对于不良事件，MSC注射液与对照组的安全性无显着差异[1.20（0.97，1.48），]. WOMAC身体功能和不良事件的质量为中等。

主要成果

疼痛改善

疼痛指标由VAS和WOMAC疼痛反映。十项随机对照试验报告了具有精确值的WOMAC疼痛。结果显示，注射MSC后，WOMAC疼痛在第3个月随访时较对照组有所减轻[-3.81（-6.95，-0.68），]，且效果至少持续12个月[-4.29（-7.12，-1.47）]（图1）。WOMAC-疼痛的改善可能具有临床意义。

十三项临床试验报告了具有精确值的VAS。结果还显示，MSC注射后第3个月随访VAS较对照组有所降低[-1.11（-1.53​​，-0.68），]，且效果至少持续12个月[-1.77（-2.43，-1.12），]（图2）。VAS的改善可能具有临床意义。

刚性

WOMAC刚度反映了刚度指标。七项随机对照试验报告了具有精确值的WOMAC刚度。异结果显示，MSC 注射后，WOMAC 刚度在第 6 个月的随访中与对照组相比有所降低 [-1.12（-2.09，-0.14），]，且效果至少持续12个月[-0.99（-1.95，-0.03），]（图3）。WOMAC 刚度的改善可能具有临床意义。

身体机能改善

身体机能指标由WOMAC身体机能反映。六项随机对照试验报告了具有精确值的WOMAC身体功能。结果显示，注射MSC后，WOMAC躯体功能在第6个月随访时较对照组有所下降[-4.40（-6.84，-1.96），]，且效果至少持续12个月[-3.26（-5.91，-0.61），]（图4）。WOMAC身体机能的改善可能具有临床意义。

不良事件

十项随机对照试验报告了不良事件的数量或频率。异质性检验表明异质性较低（%,); 因此，采用固定效应模型进行分析。结果表明，MSC注射液与对照组的安全性无显着差异[1.20（0.97，1.48），]（图5）。其他随机对照试验，所有人都没有报告严重的不良事件。

讨论

该系统评价和荟萃分析包括28项随机对照试验，涉及1494名参与者。

一般来说，关节内注射间充质干细胞可以减轻疼痛（减少WOMAC疼痛和VAS）和关节僵硬（减少WOMAC僵硬）并改善关节功能（减少WOMAC身体功能）。MSC还可以改善膝关节炎（减少 Lequesne）。

从时间上看，间充质干细胞镇痛至多在注射后第3个月开始，起效时间至少为12个月。间充质干细胞对僵硬和身体功能的改善最多在注射后6个月开始，有效时间至少持续12个月。

基于MCID，WOMAC疼痛、WOMAC僵硬、WOMAC躯体功能、VAS的变化具有临床意义。WOMAC评分量表能有效反映患者治疗前后的情况，如患者的满意度，对OA的评估具有较高的信度。VAS的敏感性和可比性更高，可以反映患者的疼痛程度。这些结果的改善具有临床意义，表明间充质干细胞移植可能是治疗骨关节炎的有效方案。

近年来，利用胎盘间充质干细胞治疗OA的临床研究成果不断报道。最近有一项通过关节内注射胎盘间充质干细胞治疗膝骨关节炎的临床试验（试验注册号：IRCT2015101823298N）。将20名症状性膝关节OA患者随机分为两组，分别注射胎盘间充质干细胞或生理盐水。结果显示，胎盘间充质干细胞注射组的生活质量、日常活动和运动得到显着改善，骨关节炎症状明显减轻。

本研究的优势如下：本系统回顾和荟萃分析探索了间充质干细胞作为治疗关节炎安全方法的潜力。与以往的系统评价和荟萃分析相比，本荟萃分析根据来源和随访时间对随机对照试验进行了亚组分析，初步总结了间充质干细胞治疗的起效时间、疗效持续时间和组织来源。发现间充质干细胞的疗效可能具有临床意义。

结论

目前，OA仍严重威胁着人类的健康和生活质量。再生医学和创新干细胞技术的发展为治疗这种疾病提供了独特的机会。本系统综述收集了各类干细胞治疗OA的RCT，以对这些研究进行全面的总结、描述和特征分析。本研究表明间充质干细胞治疗骨关节炎可能具有良好的疗效，起效时间不迟于3个月，疗效维持时间不少于12个月。此外，根据目前的证据，可以认为脂肪间充质干细胞可能具有更好的疗效，因为它起效早，药效持续时间更长。关于安全性，间充质干细胞可能被认为是一种安全的疗法。

参考资料：Zhiyong Long, Mingsheng Zhang, Tianqing Zhang, Liuting Zeng, Kailin Yang, Tiejun Yang, Ganpeng Yu, Jun Li, Yang Wu, Hua Chen, “The Effectiveness and Safety of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-analysis of 28 Randomized Controlled Trials”, Stem Cells International, vol. 2022, Article ID 6151866, 22 pages, 2022. https://doi.org/10.1155/2022/6151866。