首次使用干细胞衍生的多巴胺能祖细胞治疗帕金森病的人体疗法

主要发现

• 一名有10年进行性帕金森病病史的69岁男性接受了两次单独的手术，用于植入中脑多巴胺能祖细胞，这些祖细胞在体外从自体诱导多能干细胞分化而来
• 患者治疗过程中未使用免疫抑制剂
• 成像表明，两个移植物都被输送到目标部位，并在24个月（第一次手术后）和18个月（第二次手术后）的随访期间存活下来
• 植入后18-24个月逐渐出现临床变化，左旋多巴当量日剂量下降6%
• 患者或临床团队未观察到异动症或其他不良神经系统影响

较新的研究集中在诱导多能干细胞 (iPSC) 上，它可以被编程为呈现中脑多巴胺能状态。

Jeffrey S. Schweitzer, MD, PhD，神经外科医生 ，  Todd Herrington, MD, PhD ，神经内科深部脑刺激项目主任 ， Bob S. Carter, MD, PhD，神经外科主任麻省总医院与麦克莱恩医院Kwang -Soo Kim博士合作 ；及其同事成为第一个将患者来源的中脑多巴胺能祖细胞植入帕金森病患者体内的人，这些祖细胞在体外从自体iPSC分化而来。他们关于这种个性化治疗的病例报告出现在新英格兰医学杂志。

主题

患者是一名69岁的男性，有10年进行性特发性帕金森病病史。尽管服用了卡比多巴/左旋多巴缓释剂（23.75毫克/95毫克，三粒胶囊，每天四次）、罗替高汀（每天4毫克）和雷沙吉兰（每天1毫克），他报告说他的症状控制不佳。在患者选择提议的新手术之前，他已充分了解其潜在的风险和益处，以及包括深部脑刺激在内的其他选择。

步骤

使用来自患者的皮肤细胞，研究人员生成了多个iPSC细胞系，他们测试了这些细胞系的多能分化潜能。他们选择了一个iPSC克隆并用它来产生中脑多巴胺能祖细胞。这些细胞被证实具有黑质致密部神经元的特性。

在人源化小鼠模型中进行的测试表明细胞缺乏免疫原性。该患者接受了MRI引导的立体定向外科手术，将细胞植入左半球的壳核，然后在六个月后进行第二次手术，将它们植入右半球。任何时候都没有使用免疫抑制剂、糖皮质激素或抗惊厥药。

成像结果

正电子发射断层扫描和MRI表明iPSC衍生的移植物被输送到目标部位并在整个随访期间存活（左侧24个月，右侧18个月）。正电子发射断层扫描信号的改善在后壳核的移植部位附近最为显着，在帕金森病患者中，多巴胺能神经元完整性降低的子区域。

临床结果

患者报告手术后没有异动症或其他不良事件，临床团队也没有观察到。运动功能和症状的改善在随访期间逐渐出现，与逐渐神经再支配一致。结果包括：

• 运动障碍协会统一帕金森病评定量表 (MDS-UPDRS) 第III部分的非多巴胺评分（范围0-132，较高的分数表示较差的帕金森症状）——未在基线测量，因为患者无法耐受停药；植入后4周时为 43；24个月时33岁
• MDS-UPDRS第三部分的多巴胺评分——植入时为38；24个月时29
• 39项帕金森氏病生活质量问卷得分（范围0-156，得分越高表示生活质量越差）— 基线时62；24个月时
• 药物——与基线相比，24个月时抗帕金森病药物的变化等于左旋多巴当量减少6%
• “关闭”时间——基线时3小时/天；24个月时每天1小时

图A显示运动障碍协会统一帕金森氏病评定量表 (MDS-UPDRS) 第III部分的分数。在停用左旋多巴过夜后（“关闭”）和左旋多巴峰值剂量（“开启”）时均显示评分（范围为0至132，评分越高表示帕金森运动体征越差）。图B显示了评估生活质量的39项帕金森病问卷 (PDQ-39) 的分数。分数范围从0到156，分数越高表示生活质量越差。在两个图中，6个月时的虚线表示第二次植入的时间。

未来研究的问题

在进行盲法对照试验之前，必须谨慎对待报告的临床改进。然而，这份报告显示了一个原理证明，即患者自身的细胞可以重新编程以治疗常见的神经退行性疾病。未来的研究还必须旨在评估这种新的治疗策略在遗传背景和疾病表现不同的人群中的表现。

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