前景可期！干细胞疗法成为治疗帕金森病的新时代

背景

干细胞对再生医学有着巨大的前景，因为它们可以无限扩展，产生移植所需的大量分化细胞。干细胞可以来源于胎儿来源、胚胎来源（胚胎干细胞或ESC）或从成人细胞类型（诱导多能干细胞或iPSC）重新编程。干细胞的一个独特特性是它们能够针对临床感兴趣的特定细胞类型，并且可以在体内成熟为功能性细胞类型。

虽然已知胎儿或ESC衍生组织的移植会引发宿主免疫原性反应，但使用源自自身iPSC的细胞类型的自体移植消除了组织排斥的风险并减少了对免疫抑制剂的需求。然而，即使有这些好处，细胞疗法伴随着研究人员开始克服的重大障碍。

在这篇综述中，我们将讨论确保干细胞疗法在神经退行性疾病（尤其是帕金森病）中的安全性、有效性和临床实用性的各个步骤。

主体

帕金森氏病 (PD) 是由黑质多巴胺能神经元丢失引起的，是细胞替代疗法的理想靶点。80年代后期使用胎儿中脑材料进行的早期试验已经为一些患者带来了长期益处，但存在多个缺点，包括移植胎儿材料的非标准化和质量控制，以及一些患者作为移植物引起的运动障碍结果。另一方面，ESCs和iPSCs等多能干细胞作为具有吸引力的细胞来源，因为它们可以无限期培养并且是无限的细胞来源。

近年来，干细胞技术和我们对ESC和iPSC发育潜力的理解不断加深，目前日本正在对PD患者进行iPSC衍生多巴胺能细胞的临床试验。在此重点回顾中，我们将首先提供PD细胞疗法的历史方面，然后讨论与基于干细胞的细胞移植的安全性和有效性相关的各种挑战，以及这些障碍最终是如何克服的。

正文

前景可期！干细胞疗法成为治疗帕金森病的新时代

神经变性广泛涉及神经系统中神经元的进行性损失。最近的证据表明，神经元甚至在神经元死亡之前就开始失去其正常功能和形态，这表明简单地防止这些神经元死亡不太可能是一种有效的治疗方法。因此，除非有保留神经元结构和功能的治疗策略，否则细胞移植似乎仍然是最有效的方法。然而，在没有深入了解疾病的生物学和病理机制的情况下，细胞替代疗法在很大程度上仍然是一种经验性的“试错”方法。

例如，与同时影响大脑多个区域的神经退行性疾病相比，细胞移植对于PD可能更成功。在PD中，特定解剖区域（称为黑质致密部 (SNpc)）中的多巴胺能神经元丢失。沿着黑质纹状体通路，SNpc多巴胺能神经元支配背侧纹状体，在那里它们释放神经递质多巴胺。

帕金森病胎儿细胞移植的历史视角

自1980年代以来，胎儿中脑组织移植被认为是PD的治疗方法。2001年进行了第一项比较胎儿腹侧中脑组织移植与假手术对照的双盲研究，其中接受双侧胎儿细胞注射到壳核的患者与假手术组相比表现出适度的恢复。60岁以上的老年患者没有明显改善，而在接受胎儿移植物的患者中，一些患者最终出现运动障碍和肌张力障碍。这些结论表明，移植的多巴胺能神经元保持健康和功能，导致研究中的一些患者长期症状缓解。尽管一小部分移植神经元发展出路易体，这可能表明宿主对移植物的疾病传播，但这些患者中的大多数神经元在十多年内都是健康且有功能的。

简而言之，将胎儿腹侧中脑组织移植到 PD 患者的纹状体中提供了细胞疗法可以提供长期临床益处的原理证明。

帕金森病的干细胞替代疗法——障碍和解决方案

成功的细胞移植必须是安全的，受者耐受性良好，并且能有效逆转疾病症状。已经非常确定的是，纹状体中多巴胺的丢失是PD的原因。左旋多巴是一种多巴胺前体，已被用于治疗PD患者，因为它可以替代丢失的多巴胺。此外，大量动物研究表明，移植多巴胺能神经元可改善PD动物的运动症状。尽管有足够的证据支持多巴胺能细胞在临床上与PD的细胞治疗相关，但仍存在与其安全性和可重复性相关的方面。下面，我们列出了一些最终被克服的障碍，以便干细胞衍生物可以用于临床。

障碍1 – 获得用于移植的正确神经细胞类型

障碍2 – 消除肿瘤发生的风险

障碍3 – 移植底板祖细胞、完全分化的SNpc多巴胺能神经元或中间体？

PD是由SNpc中多巴胺能神经元的丢失引起的，从直觉上讲，移植完全分化的SNpc多巴胺能神经元来替换丢失的神经元是合乎逻辑的。

障碍4 – 干细胞来源：自体还是同种异体？胎儿、胚胎干细胞或iPSC衍生？

干细胞的初始来源是逃避免疫原性反应需要解决的一个重要问题，尤其是在应避免长期使用免疫抑制剂的情况下。由于组织排斥的风险极低，因此使用自体干细胞（源自人体的干细胞）对于移植来说是完美的。

虽然自体干细胞移植似乎是一个很好的解决方案，但许多实际和实施问题阻碍了它成为移植干细胞的最理想来源。

近年来，研究结果表明，ESC和iPSC衍生的移植物是移植的理想选择，原因如下：

1) 来自ESC和iPSC的移植物产生的星形胶质细胞较少；

2) 单细胞RNA-seq完全未检测到血清素神经元，证实了这些移植物的安全性；

3) 在源自ESC和iPSC的移植物中检测到血管软脑膜细胞，但在胎儿中脑衍生的移植物中未检测到。提示这些脑血管细胞可以通过促进血脑屏障的快速再血管化和重建来促进移植物的存活和成熟。

干细胞移植技术在帕金森病的临床研究进展

截止2022年12，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗帕金森的临床研究项目有28项。

其中在中国有六项临床试验，干细胞治疗帕金森的临床试验医院分别是：

• 江苏省苏州市苏州大学第二附属医院神经内科
• 广州军区广州总医院
• 河北新疗法生物制药科技有限公司中国
• 上海东方医院
• 上海东方医院
• 郑州大学第一附属医院

在中国干细胞治疗帕金森的临床应用

国内在脐带间充质干细胞移植治疗帕金森的临床研究也已取得了许多可喜的临床效果，已查询到多篇应用脐带间充质干细胞治疗帕金森疾病的临床研究文献：

广东省中医院内六科研究者^[1]为9例PD患者经蛛网膜下腔注射hUC-MSCs，治疗后第28天患者的UPDRS评分较治疗前显著降低，可显著改善患者的运动症状，提高的生活质量，延缓病情发展；

上海交通大学医学院附属仁济医院等机构^[2]对8 例PD患者经颈动脉移植，1 个月后8 例患者UPDRS 评分显著降低，运动症状明显改善；

解放军第303医院神经内科研究者^[3]对38 例PD患者进行鞘内注射hUC-MSCs，1个月后所有患者运动症状得到不同程度缓解，随访期间未出现过敏反应或移植物抗宿主病；

中国医科大学四平医院等机构研究者^[4]通过颈动脉移植途径将hUC-MSCs植入10 例帕金森病患者体内，发现患者移植前后UPDRS评分显著降低，患者行走姿势、震颤程度，自主运动及坐、起运动能力得到提高，hUC-MSCs治疗能够有效控制帕金森病的发病进程，改善受损的脑组织功能，提高患者生活质量；

新乡医学院第三附属医院神经内二科等机构研究者^[5]对15例帕金森患者采用颈动脉穿刺移植hUC-MSCs治疗，移植后1 个月患者UPDRS 分值明显降低，震颤、强直等症状改善明显，提示hUC-MSCs治疗可以明显改善患者神经功能；

兰州军区兰州总医院干细胞治疗中心^[6]收治19例PD患者，给予鞘内注射UC-MS治疗，治疗后患者无明显不良反应,治疗安全性良好，观察治疗后3个月多数患者症状改善, 尤其是肌张力增高引起症状改善明显，如强直、姿势、步态、震颤、面容方面。

2022年4月28日，国家药审中心正式公布受理了武汉睿健医药科技有限公司（简称“睿健医药”）自主研发的帕金森管线人源多巴胺能前体细胞注射液NouvNeu001的IND申请。

结论

临床前研究表明，干细胞疗法治疗帕金森病等神经退行性疾病方面具有巨大潜力。研究人员将进一步进行大样本多中心随机对照试验进一步验证疗效及相关影响因素，长期随访进一步评估神经干细胞移植治疗帕金森病的有效性和安全性，制定综合方案、探索移植最佳细胞数量、移植次数、疗程等，进一步进行高效诱导分化，开展多巴胺能神经元临床应用研究。

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