人神经细胞移植对帕金森病的4年有效性、安全性随访研究

由于多巴胺能和非多巴胺能神经元系统的退化，帕金森病 (PD) 患者会出现运动和精神障碍。尽管它们可以暂时缓解症状，但目前的治疗无法控制运动和非运动改变或阻止疾病进展。

为了探索改善PD状况的新策略的安全性和可能的​​运动和神经心理学益处，墨西哥总医院设计了一个案例系列研究，用于将人类神经祖细胞 (NPC) 脑移植到一组8名中度PD患者。制造并表征了表达Oct-4和Sox-2的NPC系。使用立体定向手术，将NPC悬液双侧注射到患者的背壳核中。手术前给予环孢菌素A10天，然后持续1个月。神经科，在术前、术后1、2和4年进行神经心理学和脑成像评估。八名患者中有七名完成了4年的随访。该程序被证明是安全的，没有针对移植的免疫反应，也没有副作用。

细胞移植一年后，完成研究的7名患者中只有一名患者表现出不同程度的运动改善，其中5名患者对药物的反应更好。PET成像显示中脑多巴胺能活性增强的趋势。根据他们的4年评估，改进有所减少，但仍优于基线。在移植后4年，我们报告未分化的NPC可以通过立体定向安全地输送到PD患者的两个壳核，而不会造成不良影响。在6/7的OFF患者中观察到UPDRSIII的改善。PET功能扫描表明增强的壳核多巴胺能神经传递可能与改善的运动功能和对左旋多巴的更好反应相关。患者的神经心理评分不受移植的影响。

试验注册：用于治疗帕金森病的胎儿干细胞 患者的神经心理评分不受移植的影响。

具体结果

安全问题：干预、致瘤性和免疫原性

干预：患者住院期间平安无事。无论是开颅手术还是将NPC立体定向移植到患者的壳核，在手术过程中或手术后30天内均未出现任何并发症；接下来的4年手术后也很顺利。

致瘤性：使用MRI，在手术后4年时，没有在任何移植患者的大脑中发现肿瘤。

免疫原性：在血清学测定中，在P7中观察到基线时NPC特异性抗体反应百分比最高，为12%。大多数患者在植入后1个月（服用免疫抑制剂时）和6个月（停用免疫抑制剂时）表现出相似或较低水平的反应，没有超过12%（图1A）。在细胞毒性测定中，给定时间段的三个值中的最高值用于评分。观察到的最高基线是P1 (23%)。在1个月或6个月的随访中，没有患者超过23%的基线（图1B）。

神经性能

表2给出了患者在UPDRS上的神经学表现评分。在手术后的第一年，患者的UPDRSII、III和 IV 评分显示其OFF和ON条件下的神经功能有所改善。运动功能检查显示改善 (UPDRSIII)，并且他们与运动相关的日常生活活动也得到改善 (UPDRS II)。与情绪和行为相关的非运动日常生活体验，如UPDRSI所评定（表2), 受到手术的影响不均，并显示出微小的变化或保持不变, 但有两个例外情况显示反应不佳 (P2和P5)。从患者术后2年评估的UPDRSII、III和IV评分来看，神经功能明显丧失，但仍略好于基线时的评分。

UPDRS-I（日常生活的非运动体验：心理、行为和情绪），评分 0–16；UPDRS-II（日常生活运动体验表现），评分0-52；UPDRS-III（运动功能检查），评分 0–108；UPDRS-IV（对药物和干预反应的运动并发症——运动障碍、波动和肌张力障碍），评分 0-23。较低的分数表示所有 UPDRS (I-IV) 都有改进。除 P1 外，UPDRS III 的所有评分均在手术后 4 年有所改善。与基线和手术后第二年相比，P2 和 P7 表现出改善。P3、P4、P5和P6显示术后 4 年对药物的反应有所改善 (UPDRS IV)。P2、P4、P5、P6 和 P7 显示日常生活活动有所改善 (UPDRS II)。

与基线相比，第4年患者1、4、5 和6降低了他们的左旋多巴当量日剂量 (LEDD)。在患者3和7中，第4年LEDD增加，而患者2与基线相比保持不变（表3）。在第四年，除患者1外，所有患者在接受UPDRSIIIOFF后均比基线有所改善（图4），而患者2、6和7与基线和手术后第二年相比均有所改善。患者2和7在与基线相比保持改善的同时，到第四年逆转了在手术后第一年和第二年观察到的一定程度的恶化。

在他们的1年、2年和4年评估中，患者在Hoehn&Yahr量表（表4）上的分期以及在Schwab和England量表上的评级（表4）仅显示出微小的变化，除了P1，谁的分数明显变差了。

神经心理结果

神经心理学评分如表5所示。在基线时，所有患者的认知表现均正常，但P3除外，其表现受到轻微影响。手术后，他们在术后1、2和4年的认知评估对所有患者都令人满意，并且仅显示出微小的变化（如果有的话）。关于他们的情感评估，在整个4年的术后研究期间，患者只有轻微的抑郁（患者2显示中等评分），但确实表现出轻度至重度的焦虑水平，大多数患者在手术后保持不变，除了例外患者P5和P6似乎有所改善，而患者P7的焦虑从基线时的轻度变为严重2年，并在手术后4年减少回轻度。

磁共振成像

移植患者的代表性脑部 MR 图像

如图2所示。细胞植入的位点和轨迹路径如图 1 和 2 所示。分别参见图 2A 和 2B。在1、2和4年随访的几个针迹结束时，在 T2 加权图像上识别出小簇低信号。在 P4 的年度 MRI 监测中，在右侧壳核（图2C）中观察到强大的移植物生长，没有大脑结构的异常。未显示肿瘤形成的证据。

讨论

手术后4年，7名患者中有6名患者的UPDRSIII评分与基线相比有所改善，这一事实使我们能够表明NPC可以阻止或逆转PD的进展。与第一年结果相比，手术后2年出现一定程度的恶化，可以解释为效果减弱的迹象。然而，与第一年相比，第二年的恶化在第四年发生逆转，这表明NPC的恢复机制需要更长的时间才能充分发挥其潜力。

结论

干预似乎是安全的。在移植后4年，我们现在可以报告未分化的人神经祖细胞可以通过双侧立体定向输送到中度至重度帕金森病患者的壳核，没有任何因手术引起的并发症。没有患者表现出不良的运动障碍（运动障碍）、肿瘤形成或任何可检测到的对移植细胞的免疫反应。在七分之六的案例中，该程序改善了运动功能，并对L-DOPA 产生了更好的反应（特别是在一个值得注意的案例中）。

鉴于帕金森病是一种进行性疾病，4年的数据表明，至少人神经祖细胞能够阻止或减缓人们期望在这个时间跨度内看到的运动退化。患者的PET功能扫描表明，他们的改善可能至少在某些情况下可归因于增强的壳核多巴胺能神经传递。患者令人满意的术前神经心理学评分不受移植的影响。此处报告的令人鼓舞的结果值得进一步的对照临床试验，旨在进一步测试壳核内移植细胞培养制造的未分化人神经祖细胞治疗帕金森病的安全性和有效性。