间充质干细胞在人类卵巢早衰和卵巢衰老中的治疗潜力

背景

女性在工作环境中发挥着重要作用。这导致她们推迟生育，有时甚至无法怀孕。延迟怀孕面临卵巢反应低下的女性，例如卵巢功能不全 (POI) 或卵巢老化 (OA)。目前没有治疗方法，尽管有证据表明通过注射间充质干细胞 (MSC) 可以改善卵巢功能。

材料和方法

对2019年至2020年参加Pronatal Clinic的17名女性进行的前瞻性观察性研究。每位患者都注册了辅助生殖治疗 (ART)，并参加了采用自体脂肪组织间充质干细胞 (AD-MSCs) 方案的卵巢治疗。组装了三组：

1) 对照组：AMH>1.2ng/mL，无AD-MSC，

2) POI/OA：由于AMH<1.2ng/mL的POI/OA导致的女性不孕症，

3) 闭经：由于以下原因导致的女性不孕症POI/OA伴闭经和AMH<1.2ng/mL。

要评估的参数

年龄、体重、身高、AMH、ET（子宫内膜厚度）、F2yF11（月经周期第2天和第11天观察到的卵泡）、FS2 yFS11（月经周期第2天和第11天观察到的卵泡大小）、NO（在MII、MI和胚泡阶段获得的卵母细胞数量）、MII（活卵母细胞）、FO（18小时评估后的受精卵总数）、PET（胚胎移植患者）、NB（第5天的活囊胚数量） )、PRET（仅接受胚胎移植的患者的妊娠率）、PAP（所有患者的妊娠率）和MCR（月经周期恢复）。

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结果

在第2个月和第5个月之间，注射AD-MSCs后，POI/OA组在月经周期的第11天显示卵泡数量（2到9）和大小（13.5到15.5毫米）增加，这导致更多的MII 卵母细胞（2.6至4.2），胚泡数量增加（0至3）和子宫内膜厚度（8.6至9.4）。关于闭经组，观察到月经周期重新启动，但未发现胚泡进一步发育。

详细结果

团体	控制	兴趣点/OA	闭经
n	6个	8个	3个
年龄（岁，X̅±SE）	38±0.4	40±0.7	40±5.8
重量(kg, X̅±SE)	53.3±4.2	60.4±3.6	59.5±3.9
身高 (cm, X̅±SE)	1.54±0.008	1.62±0.01	1.61±0.03
AMH (ng/mL, X̅±SE)	1.9±0.2	0.6±0.1 *	0.1±0.1

在超声结果（图1）中，可以观察到F2在CONTROL、POI/OA（PRE AD-MSCs）和POI/OA（POSTAD-MSCs）（7.3、7.6和7.9）和闭经之间保持相似的值(POST AD-MSCs) 与 AMENORRHEA (PRE AD-MSCs) 相比显示F2略有减少（2vs1.4）。关于F11，与 CONTROL（9.5对5.2，p≤0.05）相比，在POI/OA（PREAD-MSCs）中可以观察到统计学上显着的减少，反过来，POI/OA（POST AD-MSCs）中的F11与POI/OA (PRE AD-MSCs) 相比显示出统计学上显着的增加。

同时，与AMENORRHEA（AD-MSCs前）相比，AMENORRHEA（AD-MSCs后）显示F11减少（3.3对 1.6）。在FS2的情况下，在图2中与对照组（2.5对4.3毫米）相比，可以观察到闭经（AD-MSCs前）减少。此外，在图2中，与对照组（14.8对3.7mm，p≤0.05）相比，闭经（AD-MSCs前）的F11统计显着减少。相比之下，与AMENORRHEA（AD-MSCs前）相比，AMENORRHEA（AD-MSCs 后）保持FS11的增加（3.7对9.1mm）。

关于辅助生殖实验室的结果，可以观察到与POI/OA（PreAD-MSCs）相比，NO、MII和OF在CONTROL中显示的值更大（6.8、4.8和4对3.5、2.6和1.3) 和闭经（AD-MSC前）（6.8、4.8和4对比0、0和0）。另一方面，与POI/OA（前AD-MSC）相比，POI/OA（后 AD-MSC）显示 NO、MII 增加（6.2、4.2y2.5对比3.5、2.6和1.3），同样与 AMENORRHEA（AD前MSC）（1、1和1对比0、0和0）相比，AMENORRHEA（AD后 MSC）中的 、NO、MII和OF显示出小幅增加。关于NB，POI/OA (PRE AD-MSCs) 和 AMENORRHEA (PRE AD-MSCs) 与CONTROL相比显示减少 (0, 0vs2.5)。POI/OA (POST AD-MSCs) 与POI/OA (PRE AD-MSCs) 相比显示NB增加（3对0），而闭经（PRE和POST AD-MSCs）未显示NB（0对0 ) (图1）。

反过来，表2中恢复了患者的发现。可以观察到闭经（前AD-MSCs）在第2天表现出比对照组更少的卵泡患者（100对66.6%）。此外，与CONTROL组相比，AMENORRHEA（AD-MSCs前和POST后）显示第11天有卵泡的患者较少（100对66.6和66.6%）。另一方面，与对照组（87.5 , 0, 33.3%对100%)。

卵母细胞（MII、MI和生发泡）、PET（胚胎移植患者）、PTET（胚胎移植患者的妊娠率）、PAP（所有患者的妊娠率）和MCR（月经周期恢复）。

(表2 ) 显示与CONTROL组和POI/OA ( PRE AD-MSCs)（42.8，0y0%对比66.6和66.6）（表2）。卵母细胞受精后，100% 的胚胎在CONTROL和POI/OA（Post AD-MSCs）组中转变为胚细胞，而其余的POI/OA（PRE AD组）未成功转变为胚细胞。除了上图，POI/OA（Post AD-MSCs）组的PTET发生率高于 CONTROL（75 vs 100%）组，而CONTROL组的PAP发生率高于POI/OA（Post AD-MSCs）。此外，AMENORRHEA (POST AD-MSCS) 组中100%的患者表现出暂时性月经。

最后，当在第 2 天分析子宫内膜厚度时，观察到与 POI/OA（PRE AD-MSCs）相比，CONTROL、AMENORRHEA（PRE AD-MSCs）和AMENORRHEA（POST AD-MSCs）组显示出减少，和POI/OA (POST AD-MSCs) 组（2.5、2和2.3对比3.4和3.7mm）（图3)。

后来，在第11天，子宫内膜厚度显示POI/OA（PRE AD-MSCs）和POI/OA（POST AD-MSCs）减少；与对照组（8.6、9.4、3.5和6.5对比10.3毫米）相比，闭经（AD-MSC前）和闭经（AD-MSC后）。与CONTROL组对照相比，仅 AMENORRHEA (PRE AD-MSCs) 组显示出统计学上的显着差异（10.3对3.5，p≤0.05）。POI/OA (POST AD-MSCs) 组与 POI/OA (PRE AD-MSCs) 组相比显示出数值增加（9.4对8.6mm）。同样，闭经（AD-MSCs后）组与闭经（AD-MSCs 前）组相比显示增加（6.5对3.5mm）（图3）。

讨论

目前，大量研究表明MSCs如何通过动物模型和临床试验帮助减少在不同病理学中观察到的症状和改变。反过来，所有这些都允许开发更好的来自不同组织的MSCs的获取技术。就POI而言，移植研究显示了恢复卵巢结构和功能的治疗潜力。以上所有内容都提供了开展此类研究的机会，该研究假装揭示了我们使用 AD-MSC作为辅助治疗卵巢反应低的女性的经验。

从理论上讲，本研究获得的结果可能反映了与FSH相关的紊乱，例如FSH受体 (FSHr) 的多态性、自由基、环境污染物、生活方式、放疗、自身免疫反应、化学疗法和饮食，除了可以降低其反应性的LH变体；因此，应用AD-MSC可能有助于通过生成新血管、下调免疫反应、提供更合适的微环来减少这些干扰, 并避免来自卵巢可能壁龛的几种细胞类型的凋亡。此外，这些生态位还可能负责产生微环境以响应可能有利于AD-MSC静止或分化（上皮和卵泡卵巢细胞）的可能内部和外部因素，这有利于卵巢的恢复功能。

最后，尽管有大量证据表明MSCs作为治疗大量病理的益处，但在卵巢疾病的特定情况下，除了对作用机制的了解不足之外，所述益处知之甚少与迄今为止研究的每一种病理学相关。因此，开展更多此类研究以提供数据以扩展对此事的了解将非常重要。

结论

本研究结果表明，将AD-MSCs直接应用于卵巢可改善卵巢功能，刺激子宫内膜生长，诱导收集更多卵泡，从而有可能获得更多的MII卵母细胞，进而获得更多的MII卵母细胞。增加获得更高质量囊胚的可能性，从而增加POI或OA患者怀孕的可能性。

在闭经患者中，干细胞治疗卵巢早衰的应用可暂时恢复月经，并增加每个月经周期至少收集一个卵母细胞的可能性。

此外，建议开展更多旨在找出AD-MSC恢复卵巢功能的确切机制的研究。通过这种方式，我们将能够观察是否有倾向于使用AD-MSCs作为POI和OA的治疗或治疗方法。

参考资料：Luján Irastorza Jesús Estuardo, Durand Montaño Carlos, Hernández Ramos Roberto, Ávila Pérez Felipe de Jesús, Guerrero Vargas José Juan et al. (2021) Therapeutic Potential of Autologous Adipose Derived Mesenchymal Stem Cells in Human POI and Ovarian Aging. Journal Of Evolving Stem Cell Research – 1(3):5-18. https://doi.org/10.14302/issn.2574-4372.jesr-20-3593

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