炎症衰老：影响卵巢早衰的新机制

概述

卵巢的正常功能和性激素的分泌是维持女性性征、促进卵泡发育和排卵的最重要的内分泌因素之一。卵巢早衰（POI）是女性不孕症的常见原因。定义为40岁之前卵巢功能丧失。

POI的特点是月经紊乱，包括闭经和月经推迟，并伴有促性腺激素水平升高和雌二醇水平降低。炎症衰老是衰老研究领域的一个新概念。它是指随着年龄的增长而发生的慢性、低度促炎状态。炎症衰老与多种疾病密切相关，因为过度的炎症会诱发身体某些器官的炎症病变。

近年来研究表明，炎症衰老在POI的发病机制中发挥着重要作用。本文从炎症性衰老的发病机制入手，全面总结炎症性衰老与卵巢早衰的关系，并探讨POI的新诊断和治疗方法。

简介

由于环境污染、巨大的生活和工作压力等因素，女性不孕症和卵巢早衰（POI）已成为备受关注的全球性问题。POI是一种在40岁之前卵巢功能停止、雌激素水平下降、促性腺激素水平升高的疾病。既往研究表明，40岁之前女性POI的发病率约为1%，30岁之前女性其发病率为1‰。此外，大约10%至28%的女性经历过原发性闭经，大约4%至18%的女性表现出继发性闭经。近年来研究表明，炎症衰老与POI密切相关。此外，POI患者的卵巢活检显示淋巴细胞浸润和其他卵巢免疫反应。因此，炎症在卵巢功能退化中的作用，以及延缓卵巢衰老、改善卵巢功能的治疗方法，是目前生殖领域研究热点。本文将讨论炎症衰老的机制及其与POI的关系。

炎症衰老机制

机体的自然衰老是一个长期而复杂的生物过程，是机体退化时期内在因素和外在因素相互作用的结果。老化的特点是结构退化；内部环境失衡；功能衰退；以及适应性、弹性和抵抗力的丧失。随着科学的飞速发展，衰老研究正进入新的研究阶段；然而，迄今为止，衰老的确切机制尚未得到彻底阐明。

近年来，越来越多的研究发现炎症与衰老的发生有关；在衰老的过程中，身体的组织和器官都伴随着慢性、进行性的促炎症状态。炎症老化是Franceschi等人首先创造的术语。2000年。目前，炎症衰老的机制可以用图1所示的假设来说明。

氧化应激和炎症

氧化应激是指体内氧化与抗氧化之间的不平衡，容易氧化而导致中性粒细胞炎症浸润。氧化应激是由过多的活性氧（包括氧自由基）引起的，在慢性炎症引起的机体炎症衰老中发挥着重要作用。20世纪90年代，Sohal和Weindruch注意到自由基理论的缺陷，基于氧化应激与衰老的密切关系，提出了氧化应激的概念。奥塔维亚尼和弗兰切斯基研究了一系列不同物种，从无脊椎动物到人类，发现免疫-应激-炎症形成了机体的防御网络，证实应激是炎症衰老的原因之一。此外，抗氧化剂已成功应用于减少氧化应激损伤并提高个体的寿命，这也证实了氧化应激炎症的假说。

促炎细胞因子与衰老

炎症因子的过度表达会导致体内处于高度促炎状态，这是炎症衰老的重要因素。大量研究表明，衰老器官血清中IL-6、IL-8、TNF-α、PGE2等炎症因子水平显着升高。萨尔维奥利等人检查了所有年龄段的正常个体和患有与衰老相关的疾病（例如阿尔茨海默病和2型糖尿病）的患者，并确定促炎细胞因子水平升高在衰老中发挥重要作用。

DNA损伤

正常人体的DNA修复机制可以修复受损的DNA，但随着年龄的增长，DNA损伤不断累积，最终导致细胞死亡。Bonafe等人的研究证明，身体的炎症衰老是由于DNA损伤造成的；随着干细胞和基质成纤维细胞的分化，促炎细胞因子的过度表达被触发，从而瓦解多壳细胞因子网络。

自噬

Christian de Duve教授在20世纪60年代提出了自噬的概念，积累的证据表明自噬在真核细胞中普遍存在，在维持细胞稳态和延缓衰老方面发挥着至关重要的作用。萨尔米宁等人发现，在衰老过程中，自噬清洁能力逐渐下降，功能失调的蛋白质和线粒体积累，导致活性氧（ROS）水平升高和氧化应激。ROS激活NOD样受体3（NLRP3）并引起一系列炎症反应，例如IL-1β分泌水平增加和IL-18。反过来，这些细胞因子还通过抑制自噬引起的炎症加速衰老过程。

糖化

糖化是内源性衰老机制之一。高级糖基化终产物（AGE）是非酶糖基化的终产物，随着年龄的增长在体内积累。许多学者所接受的糖基化衰老理论认为，糖基化会引起蛋白质的交联损伤，使结构正常的蛋白质转变为异常老化的蛋白质。

研究表明，AGE受体RAGE（晚期糖基化终产物受体）通过结合和转导多种炎症配子，如AGEs、S100钙调蛋白、高迁移率基团等，调节炎症、细胞凋亡、自噬、衰老等重要细胞过程。 box-1 蛋白 (HMGB.1)。中岛等人注意到，在比较红细胞膜上荧光物质标记的糖基化蛋白和膜蛋白的数量时，老年个体红细胞的荧光程度明显高于年轻个体。非酶糖基化产品还可以通过一系列变化加速身体衰老，例如增强脂质过氧化。

炎症性衰老和卵巢早衰（POI）

根据欧洲人类生殖与胚胎学会的新指南，POI被定义为女性在40岁之前卵巢活性丧失，且促性腺激素升高和雌激素减少。

POI的诊断需要同时出现月经异常和生化异常：月经稀发/闭经至少4个月且FSH升高IU/L两次（相隔4周）。患者包括40岁以下的女性（包括特纳综合症患者）和40岁以上的女性，但老年患者必须在40岁之前受到影响。

主要临床表现为闭经，还伴有潮热、出汗、性欲减退等更年期症状。严重者甚至会导致不孕，极大影响女性生殖功能。

POI的病因和发病机制非常复杂。涉及大量外源因素，如手术、药物、环境，以及内源因素，如染色体连锁缺陷、自身免疫反应、心理压力、遗传倾向和先天性酶缺乏。国内外大量研究证实TNF- α和IL-6可能在卵巢功能中发挥作用，因此炎症因子可能是POI的重要原因。因此，本文将从以下几个角度探讨炎症衰老与POI的关系。

炎症细胞因子和抗炎因子导致卵巢变化

近年来，炎症衰老在卵巢疾病中的作用引起了人们的高度关注，其中卵泡破裂被认为是一种炎症反应，而IL-1和TNF-α是参与这一过程的主要细胞因子。

有报道称，女性生殖道黄色肉芽肿性炎症的异常表现是一种POI。这表明炎症衰老可能是POI的原因之一。Th1细胞（T辅助细胞的一种）介导的免疫反应通常与炎症反应相关。抑制素-α对实验性自身免疫性卵巢炎症的靶向作用是由 CD4 (+) Th1T细胞启动，通过刺激B细胞产生抑制素-α中和抗体，直接介导POI并将疾病转移至初始受体。

许多参与免疫反应和炎症反应的分子均受核因子-κ基因结合（NF- κB）的调节，其中包括TNF- α、IL-1β 、 IL-2、IL-6和集落刺激因子。

因此，炎症细胞因子水平升高和抗炎细胞因子水平降低在POI中发挥着关键作用（图2）。

卵巢衰老和逆转过程中炎症因子的变化

纳兹等人利用ELISA检测POI患者和正常女性的炎症因子水平，发现POI患者TNF-α的值低于正常女性。Wang等人与此结果一致。研究表明，POI患者的透明带抗体（AzpAb）水平显着高于正常对照，且TNF-α和IL-2水平显着下降，而INF-γ显着升高。POI组血清中TNF-α、IL-2水平显着低于正常组,可能与TNF- α有关由淋巴细胞和粒细胞分泌，而POI患者由于卵巢组织萎缩和粒细胞减少，血清中相关炎症因子水平降低。这证实了POI与炎症衰老之间的关系。

因此，修复受损的卵巢功能后，炎症因子的水平应该会降低。最近的研究表明，滑膜间充质干细胞（SMSCs）可能在恢复卵巢卵泡微环境中受损的卵巢中发挥作用。当SMSCs用于治疗小鼠时，RT-PCR结果显示促炎细胞因子的表达水平，如TNF- α、TGF- β、IL-8、IL-6、IL-1和IFNγ，显着低于未治疗对照组的卵巢。当POI发生时，某些炎症因子的表达水平升高，而当受损的卵巢功能修复时，炎症因子的水平相应降低，这足以说明炎症衰老与POI密切相关。

通过治疗慢性炎症来治愈卵巢早衰

显然，炎症衰老在POI的发病机制中起着重要作用，这表明我们可以通过抗炎来预防卵巢功能不全。赛义德等人发现白藜芦醇通过增加血清抗米勒激素（AMH）水平和减轻卵巢炎症来恢复卵巢功能，主要是通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体和SIRT1（sirtuin-1）的表达来抑制NF- κB B诱导的炎症细胞因子。这些发现表明炎症因子如 IL-6 和 IL-8 的表达。这种机制可能是调节衰老信号的新方法：使用抗炎化合物来治疗大脑，这可能能够减缓与卵巢衰老相关的退化。

他等人研究了人参皂苷Rg1作用于D-半乳糖（D-gal）诱导的POI的作用和机制，发现Rg1可以增强抗炎和抗氧化作用。它还可以减少衰老信号通路蛋白的表达，从而减少对卵巢的损伤，提高POI小鼠的生育能力。这项研究表明，控制炎症衰老的发展可能是治愈 POI 的方法之一。目前，许多炎症标志物已被鉴定，如血浆肿瘤坏死因子、白细胞介素家族、血浆炎症蛋白等，可用于监测卵巢功能和治疗POI。

干细胞被喻为“万能细胞”，近年来颇为火热，成为科学家们探索难治性疾病的新选择。多项干细胞技术干预女性卵巢早衰的临床结果表明：干细胞或可让卵巢早衰女性恢复生育能力，改善更年期症状。

干细胞靶向修复卵巢的应用机理

• ①干细胞定植于受损伤部位并进行分化，部分补偿或替代修复其功能；
• ②干细胞可通过修复卵巢间质，防止卵巢纤维化，从而对受损卵巢起到保护作用；
• ③干细胞自身可分泌多种细胞因子(如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、类胰岛素一号增长因子等)，抑制细胞凋亡，修复受损组织细胞；
• ④通过免疫调节作用，抑制机体免疫反应，促进受损组织的自身修复；
• ⑤干细胞进入损伤卵巢后可能直达损伤部位，并部分分化成血管内皮细胞，提供营养支持。

南京大学医学院附属鼓楼医院在脐带间充质干细胞复合胶原卵巢移植的方式治疗卵巢早衰所致的不孕症的研究结果表明：胶原/脐带间充质干细胞移植能够改善患者的卵泡活化和卵泡生长，并有助于卵巢功能的长期恢复，包括卵巢血流和雌二醇水平。而且，有2例患者在移植后成功受孕。

然而，由于POI的发生还有很多其他原因，其发病机制尚不清楚。有哪些抗炎治疗或其他治疗方法可以取得更显着的效果？对于具有POI遗传易感性的个体，抗炎治疗的效果如何？POI可以通过抗炎治疗来预防吗？干细胞可以治疗卵巢早衰吗？所有这些问题都需要通过进一步的研究来回答。

结论

POI不仅导致女性生殖内分泌功能下降（甚至丧失），还可能影响女性的心理状况和其他器官的功能。专家们在炎症和生殖领域取得的成果，提高了我们对POI病因和发病机制的认识，也为保护卵巢功能、延缓衰老、提高女性生育能力提供了有用的信息。然而，炎症介导的衰老的调节机制仍不清楚，需要进一步研究来解决一些问题，特别是一些抗衰老物质（如GnRH）的机制。

综上所述，未来的研究应重点解决几个问题：（1）如何确定炎症衰老的具体调控机制？（2）如何确定炎症衰老引起的POI的调控网络和关键节点？（3）如何预防炎症老化的发生？如何制定针对性的治疗方法来治疗慢性炎症并预防卵巢早衰？（4）POI的遗传易感性可以通过抗炎治疗来治疗吗？(5) 抗炎药预防 POI 的效果如何？有什么不良影响吗？

随着生殖医学的发展，POI的发病机制和机制将会得到更好的了解。此外，预防POI和恢复女性生殖功能也将成为国内外研究者的研究热点。无论如何，抗炎衰老将成为预防和治疗POI的重要策略。

参考资料：

Yaoqi Huang, Chuan Hu, Haifeng Ye, Ruichen Luo, Xinxin Fu, Xiaoyan Li, Jian Huang, Weiyun Chen, Yuehui Zheng, “Inflamm-Aging: A New Mechanism Affecting Premature Ovarian Insufficiency”, Journal of Immunology Research, vol. 2019, Article ID 8069898, 7 pages, 2019. https://doi.org/10.1155/2019/8069898

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