卵巢早衰的原因是什么？

卵巢早衰意味着40岁之前绝经，影响约1%的女性。主要问题包括排卵不足（不孕）和雌激素不足。POF的原因可能各不相同，包括遗传易感性、自身免疫和酶失调、感染和医源性原因。

卵巢早衰的原因是什么？

简写：卵巢早衰原因

卵巢早衰的机率在40岁之前发生的机率大约为1%，然而是哪些原因造成卵巢早衰？列举如下：

• 基因遗传：染色体、基因异常，前者如透纳氏症候群（Turner syndrome）；后者如X染色体脆折症候群（Fragile X syndrome）。
• 自体免疫疾病：自身的免疫细胞因不明原因突然攻击卵巢组织，使得卵巢功能暂时衰退，相关疾病如红斑性狼疮、甲状腺炎等。
• 环境因子：长期接触空气污染、一氧化碳、杀虫剂、化学物质、环境荷尔蒙等皆可能伤害卵巢功能。

详细：卵巢早衰的原因

遗传的

卵巢早衰可能有遗传原因，例如特纳综合征、脆性X综合征（FMR1基因）或假性甲状旁腺功能减退症1a型（GNAS1基因）。POF可与其他非内分泌和内分泌疾病相关。AIRE基因的突变导致多发性内分泌病 (APS I-III)。抑制素是POF的潜在候选基因，基于其对垂体分泌FSH和性腺配子发生的双重作用（表一)。

Type	OMIM	Gen	Locus
POF1	311360	FMR1	Xq26-q28
POF2A	300511	DIAPH2	Xq13.3-q21.1
POF2B	300604	POF1B	Xq13.3-q21.1
POF3	608996	FOXL2	3q23
POF4	300510	BMP15	Xp11.2
POF5	611548	NOBOX	7q35
POF6	612310	FIGLA	2p12
POF7	612964	NR5A1	9q33

POF的原因之一是FMR1基因的分子缺陷（称为前突变）。FMR1测试可以发现POF的易感性，从而降低生育率甚至不孕症。测试结果对于推迟生育决定的女性来说非常重要。遗传了FMR1缺陷的男性患有脆性X综合征，这是仅次于唐氏综合症的第二大智力障碍（智力低下）常见原因。

目前，有时甚至建议在开始激素避孕之前考虑对POF进行基因检测。倡导者声称，如果一名妇女意识到由于突变导致发生POF的风险更高，她可能会决定不采取避孕措施并在她生命的早期生育孩子。的确，有时会发生这样的情况，当女性停止长期服用避孕药时，结果证明她的卵巢功能不再足以怀孕。

自身免疫

另一个原因可能是产生抗卵巢抗体的自身免疫过程。POF患者可并发自身免疫性疾病，例如自身免疫性甲状腺炎（桥本氏病）、自身免疫性肾上腺功能不全（艾迪生病）、1型糖尿病、乳糜泻、白化病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和重症肌无力。

POF可以是自身免疫性多腺体综合征 (APS) 的一部分。出于这个原因，为了诊断前者，有必要确定患者是否存在其他自身免疫性内分泌疾病，因为已经证明POF可能比艾迪生病早8-14年发展。

自身免疫发病机制是一个多阶段过程。在这种情况下，必须发生遗传和环境因素。已经在胰岛炎和甲状腺炎的动物模型中彻底研究了致病机制。

首先，异常数量的树突状细胞在内分泌组织中积累。然后，作为IgG自身抗体来源的自身反应性CD4+和 CD8+淋巴细胞以不受控制的方式产生。自身反应性T淋巴细胞对腺体组织造成损害。自身免疫性甲状腺疾病（格雷夫斯氏病和桥本氏病）患者的甲状腺中巨噬细胞和带有MHCII类分子（组织相容性复合物 II 类）的NK细胞数量增加，并增加血液中的IgG水平。

疫苗接种

几年前，记录了抗HPV疫苗接种后的POS病例。患者在接种HPV疫苗后出现继发性闭经，但在激素替代疗法治疗后仍未缓解。血清学评估显示低水平的E₂和增加的FSH和LH，并且检测到特定的自身抗体（抗卵巢和抗甲状腺），表明HPV疫苗触发了自身免疫反应。

记录了HPV疫苗可能引发致残性自身免疫性疾病的证据。疫苗接种后自身免疫现象是佐剂诱导的自身免疫/炎症综合征 (ASIA) 的一个主要方面，包括HPV在内的不同疫苗已被确定为可能的原因。

酵素

各种先天性酶缺乏症，如半乳糖血症，也可能是POF的原因。

肿瘤治疗

POF也可能是肿瘤治疗（放疗或化疗）以及卵巢手术治疗的结果。在放射治疗的情况下，卵巢衰竭发生在剂量>0.06Gy时，卵巢的永久性和不可逆损伤发生在剂量>8G (表二)。

Risk of fertility impairment	Drugs
High	cyclophosphamide, melphalan, dacarbazine, busulfan, chlormethine (e.g. MOPP protocol)
Middle	cisplatin, carboplatin, doxorubicin, BEP, ABVD
Low	vincristine, methotrexate, bleomycin, mercaptopurine, vinblastine

环境因素

最有可能的是，一些病毒感染是POF的原因（腮腺炎病毒、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒）。其他可能的原因包括肺结核、疟疾和志贺氏菌感染。

吸烟也是导致过早绝经的主要因素之一。然而，这一特殊原因的发生取决于女性自身。

参考资料：Jankowska K. Premature ovarian failure. Prz Menopauzalny. 2017 Jun;16(2):51-56. doi: 10.5114/pm.2017.68592. Epub 2017 Jun 30. PMID: 28721130; PMCID: PMC5509972.

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