间充质干细胞在治疗类风湿关节炎中的安全性和有效性的试验

介绍

类风湿性关节炎 (RA) 是一种慢性、炎症性自身免疫性疾病，与关节发病机制、骨骼和软骨畸形以及全身合并症相关，影响全球约1%的人口。RA的一些常见症状包括疼痛、僵硬和肿胀，随后通常会出现进行性残疾和关节功能障碍。

目前，没有治愈RA的方法。成功的疗法通常从皮质类固醇开始，皮质类固醇在控制症状的同时关闭疾病过程，直到甲氨蝶呤等疾病缓解抗风湿药 (DMARD) 开始生效。对非生物DMARD没有令人满意的反应的患者，可以换用或补充其他合成DMARD和/或几种日益可用的生物DMARD之一，包括TNF-α抑制剂、抗B/T细胞和IL-6R疗法。虽然不常见，但这些疗法可能会产生严重的副作用，包括感染、血液学、肝肾功能障碍以及骨髓抑制。此外，长期使用DMARDs可能会使患者产生耐药性，从而导致治疗效果低下。

间充质干细胞 (MSC) 是多能祖细胞，可以分化成多种组织，包括软骨、肌肉、肌腱/韧带和骨骼。它们调节免疫反应和促进再生的能力有助于在许多临床前炎症研究中观察到的治疗效果。更具体地说，MSCs在RA的临床前模型中具有治疗潜力和大效应。在临床试验中使用MSC治疗RA始于十多年前，尽管研究中的组织来源存在差异，但已报道RA严重程度的显着改善。

脂肪来源的MSCs (adMSCs) 具有与其他来源的MSCs相当的免疫调节特性，但更实用、更具成本效益且易于获得。然而，从历史上看，已知细胞疗法会产生不同的疗效结果，这主要是由于供体之间的差异和最终产品的冷冻保存。目前的研究采用新鲜的、未分化的、培养扩增的MSCs来确保标准化和一致的最终产品，可以测量RA的疗效。虽然自体ad-MSCs在RA患者中的治疗益处先前已有报道，但这是第一项说明临床显着减少关节功能障碍的研究，证明了自体脂肪来源间充质干细胞治疗在RA患者中的安全性和有效性。

背景：本研究是一项I/IIa期非随机、开放标签研究，旨在评估在52周内单次静脉输注自体脂肪来源的间充质干细胞 (adMSCs) 在患有以下疾病的患者中的安全性和有效性活动性类风湿性关节炎 (RA)。

方法

15名年龄在18-65岁之间的符合条件的RA患者被纳入并在接受单次静脉注射2×10⁸adMSCs后的第4、12、26和52周进行随访。使用美国风湿病学会（ACR66/68评分）肿胀和压痛关节计数 (S/TJC) 标准以及血清 TNF-α、IL-6、CRP和ESR水平检查疗效。安全终点包括血液学、肝和肾功能的测量。

安全性评价：干预后，血液学、肝和肾功能水平基本保持不变 (p>0.05)。没有发生急性或长期严重不良事件 (AE)。

功效

类风湿性关节炎症状

肿胀和压痛关节评分（根据ACR66/68关节评估测量）在随访结束时显示与基线相比在第52周有显着改善，中位数从12.0 (IQR 8.0–19.0) 下降到1 (IQR 0.0) –3.0) 用于肿胀关节，20.0 (IQR11.0–36.0) 至1.0 (IQR0.0–4.0) 用于触痛关节计数。疗效数据分析表明，关节计数的改善具有统计学意义（p=0.003和p=0.0008），并且分别对肿胀和压痛关节计数具有较大的影响（ES = 0.83 和 ES = 0.93）；图2， 表2)。

炎症措施

从基线到第52周，IL-6和TNF-α水平没有显着变化，然而，在第4周时观察到CRP水平的差异且效应量较小 ( p=0.229，ES=0.33)，并在第52周时进一步改善 ( p=0.183，ES=0.37)。详情见图3d。

讨论

该试验的结果表明，单次输注自体脂肪来源间充质干细胞在改善RA临床症状方面是安全有效的。自体脂肪来源间充质干细胞的给药产生了良好的安全性、关节功能的显着和持续改善以及炎症标志物CRP的适度改善。

该研究的数据反映了ACR66/68肿胀和压痛关节评分的强烈而持久的下降（长达52周）。据我们所知，绝大多数足够有力的研究都发现更常用的DAS28指数有所下降。目前的试验证明了对ACR66/68联合评估的临床显着结果（具有较大的效应量），这与之前报道的安慰剂对照研究相反，该研究还涉及关节评分和CRP的改善，但早期疗效的趋势和改进的持久性远不那么明显。

结论

目前的研究表明，单次施用新鲜的自体脂肪来源间充质干细胞在改善RA患者的关节症状方面既安全又高效。鉴于关节功能的强大安全性和临床显着疗效结果，该试验的结果应由更大规模、随机、安慰剂对照试验证实，以更好地确认自体脂肪来源间充质干细胞在RA患者中的治疗益处。