干细胞疗法如何恢复脊髓损伤后的功能：挑战和应用

概述：脊髓损伤 (SCI) 是一种使人衰弱的灾难性病症，会导致感觉运动障碍、瘫痪和高死亡率。它包括初次身体伤害和二次伤害。尽管对SCI治疗进行了大量研究，但由于其复杂的病理生理学和有限的神经元再生能力，它仍然是无法治愈的损伤之一。近年来，干细胞疗法已成为SCI治疗的一种有前途且令人兴奋的策略。

本综述收集了2000年至2022年发表在PubMed、Google Scholar、Science Direct和Scopus上的文章，关键词包括脊髓损伤、干细胞治疗、神经保护、神经再生、神经营养因子、抗炎细胞因子和神经元。细胞死亡。对全文可用且符合纳入标准的文章进行了审查。根据纳入标准，对30篇文章进行了分析。

干细胞疗法可以促进受损脊髓的神经可塑性和神经再生。移植细胞可以在SCI后重建神经并创建新的回路。干细胞移植还可以替代丢失的少突胶质细胞，从而促进轴突髓鞘再生。移植的干细胞分泌多种神经营养因子和抗炎细胞因子，减少继发性损伤和神经细胞死亡，从而抑制SCI后胶质疤痕的形成。干细胞还具有抗氧化、抗炎、免疫调节和抗凋亡作用。移植干细胞可以阻断小胶质细胞活化和星形胶质细胞反应性并增强血管重建。

从不同组织中分离出的干细胞可能是治疗受损脊髓的有希望的候选者和有吸引力的选择。尽管动物研究取得了显着进展，但细胞移植对SCI的临床疗效和充分性仍然有限且值得怀疑。在转化为临床时必须考虑许多基本挑战。希望新方法的发明以及干细胞的抗炎、抗凋亡、抗氧化、神经修复等特性能够有效改善SCI患者的感觉运动功能。

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背景

脊髓损伤 (SCI) 是一种使人衰弱的灾难性病症，会导致感觉运动障碍、瘫痪和高死亡率。它包括初次身体伤害和二次伤害。初次损伤由机械创伤、组织坏死以及脊髓神经元和血管损伤决定，而继发性损伤涉及炎症反应、氧化应激、谷氨酸介导的兴奋性毒性、水肿，以及最后的神经胶质疤痕形成。

尽管对SCI治疗进行了大量研究，但由于其复杂的病理生理学和有限的神经元再生能力，它仍然是无法治愈的损伤之一。近年来，干细胞疗法已成为SCI治疗的一种有前途且令人兴奋的策略。不同来源的干细胞可用于 SCI，例如间充质干细胞 (MSC)、胚胎干细胞 (ESC)、神经干细胞 (NSC) 和诱导多能干细胞 (iPSC)。

移植细胞可以通过替换受损或死亡的细胞以及蛋白质和肽的分泌能力来改善神经功能。移植干细胞分泌多种神经营养因子和抗炎细胞因子，减少继发性损伤和神经细胞死亡，从而抑制SCI后胶质疤痕的形成。鉴于SCI的重要性，本研究旨在探讨干细胞治疗对这种灾难性病症后功能恢复的影响，重点关注其保护机制。

证据获取

本研究回顾了干细胞治疗脊髓损伤的方法。使用脊髓损伤、干细胞治疗、神经保护、神经再生、神经营养因子、抗炎细胞因子和神经细胞死亡等关键词从PubMed、Google Scholar、Science Direct 和Scopus国际数据库中检索文章2000 年至2022年。在这项综述研究中，文章根据资格标准被接受。纳入标准包括相关关键词的研究和全文文章。排除标准包括与研究主题无关且无法获取全文的文章。查阅全文后，筛选出30篇文章进行分析，提取结果。

结果

干细胞和主要类型

干细胞是未分化的细胞，可以无限增殖（自我更新能力）并分化成各种细胞类型（潜能能力）。根据来源，干细胞有多种类型：胚胎干细胞 (ESC)、胎儿和成人干细胞以及诱导多能干细胞 (iPSC)。

胚胎干细胞（ESC）源自早期胚胎。这些细胞具有多能性，可以产生任何体细胞类型。

成体干细胞是多能的或单能的。多能干细胞可以分化成多种特定的细胞类型。间充质干细胞和神经干细胞是这种细胞类型的例子。然而，单能干细胞，例如肌肉干细胞，只能产生一种细胞类型。间充质干细胞（MSC 或间充质基质细胞）是能够分化为软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞和肌细胞的多能细胞。间充质干细胞可以从骨髓和其他来源分离，例如脐带血、沃顿胶和脂肪组织。神经干细胞 (NSC) 可分化为神经元和神经胶质细胞。

诱导多能干细胞（iPSC）是源自非胚胎体细胞的多能细胞。分化的细胞已转回胚胎状态。

脊髓损伤后干细胞移植的最佳时机

自由基形成和炎症反应对SCI后的继发性级联损伤有显着影响。它在机械创伤后立即发生。在SCI的慢性期，神经胶质疤痕形成为组织再生的物理和化学屏障。脊髓微环境的这些变化会降低移植细胞的存活率并影响干细胞分化。因此，必须考虑改变炎症反应、氧化应激和抑制胶质疤痕形成，以通过干细胞移植实现感觉运动功能的最大恢复。动物研究表明，与急性期或慢性期相比，SCI的亚急性期可能是干细胞移植的最佳时机。与急性期相比，亚急性期的毒性介质和炎症细胞因子减弱。然而，临床试验中尚不清楚哪个阶段的细胞移植能带来更好的结果。

干细胞治疗脊髓损伤的主要目标及其神经保护机制

干细胞疗法作为一种再生医学可以促进受损脊髓的神经可塑性和神经再生。移植细胞可以在SCI后重建神经并创建新的回路。干细胞移植还可以替代丢失的少突胶质细胞，从而促进脱髓鞘轴突的髓鞘再生过程。它们可以分泌NGF、BDNF、GDNF和VEGF等营养因子。神经系统中的这些蛋白质可以促进轴突保护和神经可塑性，并调节神经元存活和再生。

研究表明，移植细胞可以通过蛋白质和肽分泌来抑制SCI后的继发事件。干细胞还具有抗氧化、抗炎、免疫调节和抗凋亡作用。据报道，移植的干细胞可以阻断小胶质细胞活化和星形胶质细胞反应性并增强血管化。因此，从不同组织中分离出的干细胞可能是治疗受损脊髓的有希望的候选者和有吸引力的选择。

脊髓损伤的干细胞治疗和再生医学

近十年来，科学家和研究人员强烈注意到干细胞疗法是改善受损脊髓的一种新的、有吸引力的治疗选择。继发事件的神经保护和神经再生是SCI干细胞治疗的主要目标。

研究表明，人类皮肤来源的间充质基质细胞可以通过抑制免疫反应来修复受损组织并引发神经元保护。这些细胞改善了SCI后急性期的运动功能。脂肪组织来源的间充质干细胞也被证明可以通过替代丢失的少突胶质细胞并形成狗的神经可塑性来治疗SCI。潜在的机制可能与减轻继发性损伤的分子的分泌有关，包括抗炎细胞因子和神经营养因子。

一项研究报道，少突胶质细胞神经祖细胞可以通过促进SCI后轴突髓鞘再生和组织保护来改善运动功能。此外，还对源自不同组织类型（脐带和骨髓）的MSC进行了测试，以缓解SCI后的神经性疼痛。两个治疗组在功能恢复和疼痛缓解方面没有显着差异。两个移植组均显示出运动恢复。

干细胞疗法与其他疗法的结合

由于SCI的病理生理学复杂且多方面，联合治疗似乎会有更好的效果。研究表明，人类脂肪干细胞移植联合软骨素酶ABC对于运动功能的改善比单一疗法更有效。这些干细胞可以分泌神经营养因子和血管生成生长因子，如 NGF、BDNF、GDNF 和 VEGF，而软骨素酶 ABC (ChABC) 作为一种细菌酶，可以洗掉硫酸软骨素蛋白聚糖 (CSPG) 中的糖胺聚糖 (GAG) 链。

另一项研究表明，在损伤部位应用封装在生物聚合物基质中的干细胞可以改善组织损伤和行为功能。生物聚合物基质作为干细胞输送系统可以提高嵌入其中的干细胞的存活率。研究人员发现，这种新颖的治疗方法可以通过抗炎和抗氧化机制减轻继发性损伤，并为神经再生创造平衡的微环境。抗炎作用可能与抑制星形胶质细胞和小胶质细胞以及促进M2巨噬细胞数量有关。

在一项研究中，引入了一种细胞移植新技术。这项研究表明，球状细胞培养和BDNF转染的联合应用可能通过增加细胞因子和营养因子的分泌来增加干细胞的治疗效果。在SCI实验模型中，应用新的治疗方法为神经前体细胞（NPC，包括神经干细胞和祖细胞）的移植提供更合适的微环境。这项研究将自组装肽（SAP）作为一种有效的生物材料注射到受伤的组织中，可以在细胞移植前改善创伤后的微环境。这种细胞支架可以促进NPCs的存活和分化并减少神经胶质疤痕的形成。此类研究可能有助于确定新的有效的 SCI 治疗策略。

关于干细胞移植联合其他治疗SCI的疗效的许多其他报告已经发表。

例如，在一项研究中，Requejo-Aguilar等人表明聚合物-姜黄素缀合物和室管膜祖细胞/干细胞（epSPC）的联合治疗通过神经保护和神经再生促进功能恢复。姜黄素是姜黄中的天然生物活性成分，具有抗炎、抗氧化和抗细胞凋亡作用。共轭聚合物形式的姜黄素具有改善的生物利用度并且是合适的干细胞递送系统。这种治疗方法可能是SCI临床试验中的一种新的治疗选择。

雪旺细胞移植前应用17β-雌二醇（E2）可提高SCI后移植干细胞的存活率和疗效。这项研究表明，联合疗法通过增加神经元存活率和减少小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生来促进髓鞘形成、神经再生和功能恢复。干细胞联合移植治疗SCI的效果也得到了评价。

干细胞移植和基因治疗的结合也被用来优化SCI治疗。骨髓干细胞分化为神经样细胞，并用GDNF（胶质细胞系源性神经营养因子）基因进行基因修饰。这种治疗策略可以被认为是未来的治疗选择之一。

在一项临床试验中，Yoon等人研究发现，自体人骨髓细胞（BMC）移植联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）给药改善了美国脊柱损伤协会（ASIA）感觉和运动功能神经学检查中的损伤量表。这种联合疗法促进了SCI急性期和亚急性期的功能恢复，但不能促进慢性期的功能恢复。治疗后未观察到严重不良事件，包括出血、感染、囊肿和肿瘤形成。

在另一项人体研究中，研究人员调查了脐带血来源的单核细胞（UCB-MNC）或间充质基质细胞（MSC）移植联合锂治疗慢性完全性SCI患者的情况。锂可以刺激间充质干细胞分泌营养因子。结果显示5名患者的 AIS等级有所改善。

最近，一项针对11名完全性SCI（A级）患者的临床试验表明，在脊髓损伤亚急性期使用人自体雪旺细胞和骨髓间充质干细胞联合治疗可以促进感觉和神经功能，且无严重副作用效果。

干细胞治疗的主要问题

关于干细胞治疗仍然存在一些关键问题，解决如下：

• -伦理问题，特别是胚胎干细胞（ESC）和神经干细胞（NSC）的生成和移植
• -干细胞开发和移植的安全性和技术挑战
• -与同种异体干细胞移植相关的免疫问题和免疫排斥
• -致瘤性和畸胎瘤形成的风险，特别是胚胎干细胞 (ESC) 和诱导多能干细胞 (iPSC)

许多临床前研究需要解决这些问题以促进临床转化。

最后，有必要指出的是，尽管动物研究取得了显着进展，但细胞移植治疗SCI的临床疗效和充分性仍然有限且值得怀疑。干细胞疗法的临床转化存在许多重大挑战。

临床转化时必须注意以下事项：实验模型的有效性和充分性、移植时间（SCI的急性、亚急性或慢性期）、干细胞输送系统（例如，接种干细胞的支架）、开发合适的生物材料在医学上的应用、SCI联合治疗方法的使用以及受损脊髓的结构和功能评估、干细胞的基因操作以及移植细胞的严重副作用。

使用安全和标准的干细胞生产程序，在大型和更相关的临床前研究动物模型（例如狗和非人灵长类动物）中进行细胞移植研究，以及多中心、随机、对照临床试验是转化为临床时必须考虑的其他关键挑战。

结论

尽管干细胞对脊髓损伤治疗进行了大量研究，但由于其复杂的病理生理学和有限的神经元再生能力，它仍然是不治之症之一。

近年来，干细胞治疗已成为治疗SCI的一种有前景的策略。移植细胞可以通过替换受损或死亡的细胞、细胞因子（例如抗炎细胞因子）的分泌效力以及减少继发性损伤和神经胶质疤痕形成的许多神经营养因子来改善神经功能。尽管动物研究取得了显着进展，但细胞移植对SCI的临床疗效和充分性仍然有限且值得怀疑。在转化为临床时必须考虑许多基本挑战。

参考资料：脊髓损伤后功能恢复的干细胞疗法：机制、挑战和应用。安米尔健康科学研究所。2022；20(3)：e131013。 https://doi.org/10.5812/amh-131013。

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