脊髓损伤：干细胞疗法如何提供帮助？

脊髓在大脑和身体其他部位之间传递信息。目前影响约333,000名欧洲人的脊髓损伤可导致瘫痪，目前尚无有效治疗方法。干细胞疗法有帮助吗？

关于脊髓损伤我们知道什么？

脊髓是我们脊柱内数百万个神经细胞（神经元）的集合，它们向大脑发送信号或从大脑发送信号。对这一重要而脆弱的组织的损伤通常是永久性的，并可能导致瘫痪。

目前没有恢复脊髓功能的有效治疗方法。

然而，目前的几项临床研究正在测试干细胞作为治疗方法的安全性和有效性。这些治疗希望至少部分恢复脊髓的功能。一些研究已经显示出有希望的结果，但最终结果仍然未知。

关于脊髓损伤我们在研究什么？

脊髓损伤部位受损细胞释放的炎症和毒素通常会对周围细胞造成进一步伤害。研究人员正在开发减少炎症和吸收毒素和自由基的治疗方法，以尽量减少额外的伤害。

脊髓损伤通常会损害神经元以及包裹和隔离神经元的支持细胞。破坏支持细胞会导致其他功能性神经元死亡。研究人员正在研究如何使用干细胞替代神经元及其支持细胞，以大大提高患者恢复功能的机会。

关于脊髓

脊髓是包裹在脊柱硬椎骨中并受其保护的脆弱组织。大脑和脊髓共同构成身体的中枢神经系统。

脊髓由数百万个神经细胞组成，这些神经细胞将信号传入和传出大脑以及身体的其他部位。这些信息使我们能够坐下、跑步、上厕所和呼吸。

脊髓是如何工作的？

脊髓中发现的主要细胞类型，即神经元，以电信号的形式在脊髓上下传递信息。轴突（也称为神经纤维）是神经元的细长投射物，可将这些信号从神经元细胞体传导出去。每个神经元只有一个轴突，它可以和整个脊髓一样长，在成年人身上可达45厘米。

沿着脊髓（从大脑）传递信息的轴突被称为运动轴突。它们控制内脏器官（如心脏、胃、肠）以及腿部和手臂的肌肉。它们还有助于调节血压、体温和身体对压力的反应。

沿脊髓向上移动（到达大脑）的轴突携带来自皮肤、关节和肌肉（触觉、疼痛、温度）以及来自内部器官（例如心脏和肺）的感觉信息。这些是感觉轴突。

脊髓中的神经元也需要其他细胞类型的支持。例如，称为少突胶质细胞的细胞通过形成髓磷脂（包裹和隔离轴突的结构）来提高轴突电信号的速度和效率。

脊髓受伤时会发生什么？

脊髓损伤是一种毁灭性的、使人虚弱的疾病，影响着全世界的人们，尤其是年轻人。它们给患者及其家人带来严重的身体、心理、社会和经济负担。为了开发有效的脊髓损伤治疗方法，需要准确了解损伤后的主要事件以及这些事件如何相互作用。

脊髓损伤通常涉及两个广泛的时间阶段，由主要和次要损伤机制维持。原发性损伤包括剪切、撕裂和急性拉伸。加速-减速事件也会导致脊髓损伤，但很少会导致脊髓完全破坏。

在细胞水平上，轴突被压碎和撕裂，少突胶质细胞（构成轴突周围绝缘髓鞘的细胞）开始死亡。暴露的轴突开始退化，这会破坏神经元连接和信息沿脊髓的流动。

脊髓损伤现在如何治疗？

尽管对脊髓损伤的理解取得了重要进展，但迄今为止，几乎所有在临床前研究阶段显示出希望的疗法都未能转化为临床有效的治疗方法。受伤后立即进行医疗护理——包括固定和支撑以稳定脊柱——有助于最大限度地减少对神经细胞的损伤。康复可以帮助患者恢复身体和情感的独立性。

干细胞疗法如何促进脊髓修复？

脊髓损伤很复杂，涉及对不同类型细胞的不同类型的损伤。在受伤后的最初几周，脊髓的环境发生了巨大变化（免疫细胞流入，有毒物质释放，疤痕形成）。需要结合多种疗法，在适当的时间点和正确的目标上发挥作用。

动物研究表明，干细胞或干细胞衍生细胞的移植可能通过以下方式促进脊髓修复：

• 替换因受伤而死亡的神经细胞；
• 生成新的支持细胞，重新形成绝缘神经鞘（髓磷脂），并充当跨越损伤的桥梁，以刺激受损轴突的再生长；
• 在受伤后不久将其引入脊髓时，通过释放生长因子等保护性物质并吸收自由基等毒素来保护受伤部位的细胞免受进一步损伤。
• 通过抑制受伤后可能发生的破坏性炎症来防止伤害扩散

在这些研究中测试了不同的细胞类型，包括来自各种来源的干细胞，包括脑组织、鼻腔内壁、牙髓和胚胎干细胞——主要是在脊髓损伤的大鼠模型中进行。这些细胞都只是部分恢复了功能，但这是一个活跃的研究领域，并且正在测试和修改几种不同类型的干细胞。

干细胞治疗脊髓损伤在临床试验中进行测试

使用神经干细胞的临床试验

 正在研究同种异体（单一供体）神经干细胞治疗脊髓损伤的潜力。有几项临床试验检查了脊髓损伤中的人类神经干细胞（参见clinicaltrials.gov）。这些试验将神经干细胞直接注入脊髓，希望这些细胞有助于重建神经元之间的一些联系，并产生必要的细胞来支持新旧神经元。

上海市同济医院于2022年6月至2023年12月开展“人源性神经干细胞治疗脊髓损伤安全性与初步有效性评价”正在招募脊髓损伤志愿受试者。

完成/终止：

干细胞治疗脊髓损伤的公司

2010年12月，瑞士治疗产品监管机构批准了 StemCell Inc. 赞助的一项针对慢性脊髓损伤的 I/II 期临床试验在苏黎世（瑞士）的巴尔格里斯特大学医院。该试验使用了源自人脑组织的特定干细胞（神经干细胞或 NSC），它可以制造中枢神经系统中发现的三种主要神经细胞中的任何一种。该试验基于临床前证据，即在将人类神经干细胞移植到特定的脊髓损伤小鼠模型中后，少突胶质细胞被替换。在该试验中，人类神经干细胞（具体称为人类中枢神经系统干细胞或 HuCNS-SC）被直接植入完全和不完全慢性胸椎脊髓损伤患者的脊髓中。

该试验于2015年6月正式完成（clinicaltrials.gov标识符号NCT01321333)。

2012年，一项针对HuCNS-SC细胞移植的I/II期临床研究开始于12名受试者（clinicaltrials.gov标识符号 NCT01725880），2014 年开始另一项临床试验以测试HuCNS-SC移植的安全性和有效性颈椎脊髓损伤（clinicaltrials.gov标识符号 NCT02163876)。

在NCT01321333I/II期试验中治疗了12名患者，在NCT02163876II期试验中治疗了另外31名患者（总共43名患者）后，该公司报告没有出现严重的不良反应。然而，在对这些研究的数据进行深入审查后，Stem Cell Inc. 在2016年提前终止了其干细胞项目。结果似乎是安全的，但效果不如公司的目标。Stemcells Inc. 是近年来第二家在极具挑战性的神经治疗领域失败的知名细胞治疗开发商。

活跃/招聘：

神经干细胞公司

2014年，Neuralstem在加州大学圣地亚哥分校医学院开始了其NSI-566神经干细胞治疗慢性脊髓损伤的I期安全试验（clinicaltrials.gov标识符编号NCT01772810）。该试验使用与该公司的肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 试验（第一个FDA批准的用于治疗ALS的神经干细胞试验）相同的细胞和类似的程序。

2014年的试验将包括总共8名患者，其中4名患者有胸脊髓损伤，导致感觉和运动功能完全丧失。该试验目前正在招募患者，预计2018年完成治疗，2022年获得研究结果。

迈阿密治疗瘫痪计划

迈阿密项目临床研究人员目前有几项临床试验和临床研究可供脊髓损伤患者使用；有些是针对急性损伤，有些是针对慢性损伤。临床试验正在测试不同细胞、神经保护、修复或调节干预措施的安全性和有效性。其中包括使用患者自身的髓鞘形成细胞进行的I期临床试验，这些细胞来源于周围神经系统雪旺氏细胞（clinicaltrials.gov标识符编号NCT01739023）。迈阿密项目还赞助了一项在慢性脊髓损伤参与者中进行自体人类雪旺细胞 (ahSC) 移植的I期临床试验（clinicaltrials.gov标识符号NCT02354625). 前者试验于 2017 年完成，而后者目前正在招募——大约到2019年1月。

使用间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床试验

正在研究间充质干细胞作为脊髓损伤的可能治疗方法。临床试验 (clinicaltrials.gov) 目前共有16项标记为间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床试验。其中包括调查源自患者自身骨髓 (9)、脂肪组织（脂肪）(5) 或脐带血 (2) 的MSC的安全性和有效性的研究。

在这些试验中，MSCs以多种不同的方式注射——包括直接注射到脊髓或病变本身、静脉注射，甚至只是注射到皮肤中。希望是，当移植到受伤的脊髓中时，这些细胞会提供组织保护分子，并帮助重建一些对神经网络很重要的回路（间接来自细胞整合和分化）。

日本有条件批准脊髓损伤的干细胞疗法

2019年1月，日本有条件地批准上市了一款治疗脊髓损伤的间充质干细胞疗法。这款干细胞疗法名称为Stemirac——首先要抽取患者的~50毫升骨髓液和血液，并提取其中的间充质干细胞，再在将这些干细胞扩增至5千万到2亿个细胞数量，然后在损伤发生后的3-8周内将扩增后的干细胞静脉注射到患者体内。该产品由日本大阪制药公司Nipro和札幌医科大学合作开发，已于去年6月份申请政府审批。

在临床试验中，13名患者接受了试验性治疗，其中12名病情有所改善。具体而言，就是12名患者的评估指标——美国脊髓损伤协会的“损伤程度”至少提高了一个等级。更令人兴奋的是，有1名完全瘫痪的病人经过治疗后恢复了脚的移动能力。

2022年，四川大学华西医院脊柱外科主任刘浩团队传来消息，1名因外伤性脊髓损伤导致下半身瘫痪的中年男子接受了间充质干细胞，成为首批在四川大学华西医院脊柱外科接受“同种异体脐带间充质干细胞治疗脊髓损伤临床研究”的患者。目前首例接受治疗的患者，已完成4次间充质干细胞制剂注射，尚未见不良反应。

使用神经干细胞移植治疗脊髓损伤的临床试验

上海市同济医院于2022年6月至2023年12月开展“人源性神经干细胞治疗脊髓损伤安全性与初步有效性评价”正在招募脊髓损伤志愿受试者。

使用胚胎干细胞治疗脊髓损伤的临床试验

总部位于加利福尼亚州的生物技术公司Geron正在进行一项广泛报道的临床试验，该试验是同类治疗中的第一项，涉及注射源自人类胚胎干细胞的细胞。注射的细胞是少突胶质细胞的前体，少突胶质细胞形成轴突周围的绝缘髓鞘。研究人员希望这些细胞一旦被注入脊髓，就会成熟并在神经细胞上形成新的涂层，从而恢复信号穿过脊髓损伤部位的能力。

在I期临床试验中用这些细胞治疗四名患者并报告没有严重的不良反应后，Geron于2011年11月宣布停止其干细胞计划。该公司表示“干细胞继续保持着巨大的希望”，但列举了将重点转移到其他研究领域的财务原因。

海星生物疗法

继Geron最初开发的细胞技术之后，Asterias Biotherapeutics开发了一项计划，该计划专注于使用专门开发的少突胶质细胞祖细胞（OPC）（少突胶质细胞的前体）治疗脊髓损伤。这些被称为AST-OPC1的细胞是由人类胚胎干细胞产生的。希望是在受伤后（7-14天）突然移植到受伤的脊髓中时，OPC可能会重新形成髓鞘并恢复失去的功能。

在I期临床试验中，五名神经系统完全性胸脊髓损伤患者在损伤部位接受了胚胎干细胞衍生的原花青素。OPCs的递送在所有五个受试者中都是成功的，并且没有严重的不良事件与施用的细胞或伴随的免疫抑制方案相关。在五名受试者中的四名中，MRI扫描表明脊髓损伤的体积有所减少。

AST-OPC1在急性（受伤后14-30天）感觉运动完全性颈脊髓损伤中的第二次随访（剂量递增）I/II期试验目前正在招募参与者（ clinicaltrials.gov标识符号NCT02302157）。

干细胞现在可以用于治疗脊髓损伤吗？

不能。虽然干细胞在脊髓损伤研究中非常有用，并且开始在临床试验中进行测试，但目前还没有经过验证和批准的干细胞疗法可用于脊髓损伤。正在研究几种不同的方法和类型的干细胞，以寻找它们在未来治疗中的潜在用途。根据干细胞的类型及其植入方式，各种策略的目的是弥合损伤，使轴突可以再生，替换丢失的髓鞘，并防止脊髓在损伤后扩散损伤。我们很可能会看到基于这些策略的进一步临床试验。

参考资料：

This fact sheet was created by Kate Doherty.

Reviewed in 2012 by James Fawcett.

Reviewed in 2015 and 2018 by Stefano Pluchino.

Edited in 2018 by Ryan Lewis.

Some content is based on the spinal cord injury information in the resource Ready or not? A role play on taking stem cells into the clinic

Lead image by Wellcome Images. Drawings by Cameron Duguid. Neurons by Joshua Bernstock, Dept of Clinical Neurosciences, Wellcome Trust-Medical Research Council Stem Cell Institute, University of Cambridge (UK).

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