神经干细胞移植治疗创伤性颈脊髓损伤的临床试验

简介

由于颈部具有很大的柔韧性，急性创伤性脊髓损伤 (SCI) 最常发生在颈椎段。颈椎SCI是一种毁灭性的疾病，可导致四肢瘫痪、呼吸机依赖、所有主要功能都需要全面协助以及生活质量显着下降。然而，目前尚无治愈或有效治疗SCI的方法。

据报道，不同类型的干细胞及其衍生物的治疗性移植，单独或与其他治疗相结合，可能通过细胞替代、营养支持、轴突生长促进、髓鞘再生或调节来改善SCI动物模型的功能结果炎症。基于这些实验发现，尽管干细胞治疗领域还处于起步阶段，一些干细胞或基于细胞的移植使用骨髓来源的细胞、脐带血细胞、嗅鞘细胞、雪旺细胞、活化的巨噬细胞或 T细胞已用于SCI患者。迄今为止，临床试验的现有数据表明，一些干细胞或细胞移植是安全的，但治疗效果非常有限或没有。因此，干细胞疗法尚未被批准用于SCI。

神经干/祖细胞 (NSPC) 的特点是具有自我更新能力、分化成多个神经谱系以及向中枢神经系统 (CNS) 受损部位迁移的能力，所有这些目前都被认为是SCI有希望的组成部分修复和再生。最近的研究表明，植入亚急性或慢性SCI小鼠体内的人胎儿CNS来源的NSPCs (hNSPCs) 被发现可以成功移植、迁移、分化为少突胶质细胞和神经元，并改善长期运动恢复。这种功能恢复可能是通过供体来源的神经元与宿主神经回路的整合以及与宿主运动神经元的接触来介导的。基于这些临床前数据，StemCells, Inc公司正在进行一项临床试验，以评估该公司专有的人类神经干细胞移植到颈椎SCI患者中的效果。

本研究的目的是评估外伤性感觉运动完全性（AISA级，AIS-A）或运动完全性（AISB级，AIS-B）颈椎SCI 患者移植hNSPCs后的安全性、耐受性和神经状态。美国脊髓损伤协会 (ASIA) 损伤量表 (AIS) 是SCI神经学分类国际标准 (ISNCSCI) 检查的一部分，已广泛用于SCI的诊断和预后，并代表了经过验证的结果的工具箱在即将进行的临床试验中使用。这是移植后1年的试验结果报告。我们的结果表明，将神经干/祖细胞直接施用到受伤的颈髓中是安全且耐受性良好的，并且在神经学上具有适度的益处。

目的：在I/IIa期开放标签和非随机对照临床试验中，我们试图评估创伤性颈脊髓损伤 (SCI) 后移植到受伤脊髓中的人神经干/祖细胞 (hNSPC) 的安全性和神经学影响。

方法：研究人员选择了 19 名患者进行神经干/祖细胞移植。根据损伤发作与神经干/祖细胞移植之间的时间窗，符合条件的患者分为四组：急性（<1 周）和、早期亚急性（1-8 周）、晚期亚急性（9 周-6 个月）和慢性（>6 个月）。对照组15例外伤性颈椎SCI患者均行椎管减压手术后转诊至医院康复门诊。他们没有接受脊髓损伤的神经干/祖细胞植入。

安全问题

没有死亡率。在神经干/祖细胞植入后，没有患者出现感染、脑脊液渗漏、严重危及生命的自主神经反射异常或进行性脊柱畸形。由于直接将细胞注射到受伤的脊髓中，术后感觉和运动功能、膀胱并发症或神经水平没有恶化。没有患者表现出呼吸功能恶化，所有参与者似乎都应对得很好。

疼痛

有人认为疼痛是SCI的常见和主要后果。据估计，有39%至84%的研究参与者经历过干扰日常活动的慢性致残性疼痛。此外，一些研究报告称，细胞移植策略会增加术后神经性疼痛的风险。

结果表明，与 SCI 患者的一般人群相比，神经干/祖细胞移植与 SCI 患者发生神经性疼痛的更大风险无关。如图1所示。

痉挛

痉挛状态定义为肌张力增加，屈肌和伸肌过度兴奋、反射过度、无力和关节挛缩，是SCI的常见并发症。59%和71%的脊髓损伤研究参与者自我报告出现痉挛。在这项研究中，为了认识到与神经干/祖细胞移植相关的痉挛的潜在风险，使用改良的Ashworth量表测量了19名患者在移植前和移植后2、6和12个月的上肢和下肢的痉挛状态（表2和3)。

总的来说，只有一名患者（患者14）似乎在上肢和下肢都有临床上明显的痉挛，这影响了日常生活的活动。然而，在细胞植入之前，他的下肢肌肉张力已经明显增加，而且他的痉挛状态在1年多的时间里并没有通过药物得到很好的控制。其他在随访期间发生痉挛或肌张力增加的患者并未表现出严重的痉挛。他们的痉挛状态通过药物得到缓解，并且对他们的日常生活活动没有显着影响。

ASIA评估

ASIA损伤量表已成为大多数疑似患有SCI的患者的标准化和常规采用的分类。使用AIS、AMS和ASS获得的数据总结在表4-9中。图2提供从完全SCI转换为不完全SCI的患者百分比的估计平均变化的直方图。

总体而言，17 名AIS-A患者中的三名 (17.6%) 在移植后1年改善了他们的AIS等级：两名患者（患者7和15）改善为AIS-C，一名（患者8）改善为 AIS-B。如果根据损伤发作和hNSPC移植之间的时间窗对AIS-A患者进行分类，18.8%（3/16）的亚急性治疗组患者和30.0%（3/10）的早期亚急性患者治疗组显示AIS等级转换。然而，两名AIS-B患者（患者18和19）在移植后1年均改善为AIS-D。相比之下，在对照组中，13名AIS-A患者中只有一名（患者6）在1年时表现出AIS等级转换（AIS-B）（表4)。

表6-9和图3总结了移植组和对照组在基线和1年随访期间使用ASIA评分获得的数据变化。在AIS-A患者中，基线时各组之间的任何神经学指标（AMS、UEMS、LEMS、ASS-P 或 ASS-L）均无统计学显着差异。两组 AIS-A患者的AMS、UEMS、ASS-P和 ASS-L，但不是LEMS，从基线到1年显着增加（表5)。这些结果表明，神经系统检查显示两组完全SCI患者的运动和感觉评分随时间轻微但显着增加。

然而，移植组UEMS超过 1 年的平均变化显着大于对照组（对比; ），而ASS-P和ASS-L超过1年的平均变化在两组中没有显着差异（表5）。在移植组的AIS-A患者中，AIS分级转换与AMS和ASS超过1年的变化之间没有明显的相关性。

然而，分别转换为AIS-C和AIS-B的患者7和8在移植后1年分别显示LEMS增加2分和ASS-L增加54分（表7和9）。在不完全性SCI中，与对照组相比，移植组中的两名患者在1年时表现出更大的LEMS和ASS-P增加（表6–9）。

运动水平恢复

在移植组和对照组中初始运动水平为C4至C7的AIS-A SCI受试者中，没有患者在1年内因一个或多个运动水平而恶化（表4）。在基线评估后1年，两组中初始C4–C7或C5–C7 SCI 的个体在右侧和左侧具有稳定或正在恢复的运动水平的比例如图4所示。对于移植组初始C5–C7 SCI的受试者，运动水平保持不变，分别为 9.1% 和 36.3%（右侧和左侧，分别为72.7%和45.5%，提高了一个水平，18.2%提高了两个水平% 和 18.2%。AIS 等级转换似乎不会影响电机水平变化。然而，在对照组中，运动水平在 85.7% 和 50.0%（分别为右侧和左侧）中保持不变，在14.3%和50.0%中提高了一个水平，没有患者恢复两个水平（图4（b） ））。在1年时两组中具有稳定或恢复运动水平的初始C4-C7运动水平SCI个体的比例与具有初始C5-C7运动水平的患者相似（图4（a）)。

因此，与对照组相比，移植组中AIS-A患者在1年时恢复了一个或多个运动水平的比例更高。在基线时，两组完全SCI患者的神经损伤水平以下没有部分保留区域。

结论

我们的研究为神经干/祖细胞移植在感觉运动或运动完全性颈椎脊髓损伤中的安全性和耐受性提供了支持。细胞移植后1 年，没有脊髓损伤、空洞或肿瘤形成、神经功能恶化以及神经性疼痛或痉挛加剧的证据。基于对有限数量患者的神经学和电生理学测试，有一些疗效迹象表明有必要进行更大规模的对照临床试验。

因此，将神经干/祖细胞移植到颈椎脊髓损伤中是安全且耐受性良好的，并且在移植后长达1年内具有适度的神经学益处。但更显着的神经功能改善还需要进一步的基础和临床研究，