治疗1型糖尿病的方法及药物有哪些？

介绍：1型糖尿病，原名胰岛素依赖型糖尿病,多发生在儿童和青少年,也可发生于各种年龄。起病比较急剧,体内胰岛素绝对不足,容易发生酮症酸中毒,必须用胰岛素治疗才能获得满意疗效，否则将危及生命。

1型糖尿病患者的概况正在发生变化，随之而来的是我们对该疾病的理解。总体病理生理学特征是朗格汉斯胰岛中功能性β细胞群的丢失（图1）。假设表明，功能性β细胞质量的丧失发生在类似于“协助自杀”的一系列事件中，其中β细胞的死亡可能是由于功能失调的β细胞的组合变得更多免疫系统可见，而免疫系统又会反应过度并破坏β细胞。

在早期（第1阶段），1型糖尿病通常没有症状；然而，自身免疫的发展通常在生命早期就可以检测到，循环自身抗体靶向胰岛素或其他蛋白质，例如GAD65、胰岛素瘤相关蛋白2 (IA2) 或锌转运蛋白8 (ZNT8) 。当大部分β细胞群功能失调或丢失时，会出现无症状的血糖异常（第2阶段），随后由于胰岛素分泌不足或缺乏而出现高血糖症状（第3阶段）。

1型糖尿病患者仍然依赖外源性胰岛素作为基础治疗选择。自1921年分离出胰岛素以来，已经引入了新颖且通用的制剂、类似物和递送载体。连同大大改进的葡萄糖监测，这些进步有助于提高1型糖尿病患者的生存率和预期寿命。尽管如此，只有少数1型糖尿病患者达到推荐的血糖和时间范围目标，高血糖仍然是短期代谢和长期大血管和微血管并发症的危险因素。此外，外源性胰岛素的使用需要不间断的血糖监测和剂量滴定以减轻低血糖的风险。1型糖尿病患者的全因死亡率风险比一般人群高约三倍，而且1型糖尿病与心血管结局的相关性高于任何其他疾病，包括2型糖尿病。

治疗1型糖尿病的方法有哪些？

如前所述，需要新的干预措施来预防和管理 1 型糖尿病。虽然进展有限，但 1 型糖尿病患者不断发展的情况表明，除了确保准确滴定外源性胰岛素外，对该疾病的有效管理还应依赖其他附加原则。

首先，显然需要及早采取行动，通过免疫调节干预或其他疾病缓解手段来预防或延缓功能性β细胞群的破坏。

其次，需要刺激或重新编程剩余的β细胞群以平衡方式分泌胰岛素，以避免以尽可能低的外源性胰岛素剂量引起的重大血糖波动。

第三，降低心血管和肾脏结局等长期并发症的风险似乎越来越重要（图1） 。下面我们回顾了符合这三个标准的选定的当前和开发中的干预措施（表1）。

表1预防和管理1型糖尿病的非胰岛素药物

以免疫为中心的疗法

1型糖尿病的免疫聚焦疗法的首要目标是预防或延缓功能性β 细胞群的丧失。对1型糖尿病自身免疫的传统理解集中在系统性免疫失调和逃避胸腺选择并迁移到外周破坏胰岛的自身反应性T细胞上。这种关于1型糖尿病发病机制的观点被称为 T 细胞介导的“杀人“。因此，最近的努力集中在细胞或细胞因子定向干预上，这些干预在其他自身免疫性疾病中取得了成功。靶向T细胞或促炎细胞因子的努力仍然有效，许多药物正在积极开发中；然而，到目前为止，这些方法只取得了部分成功。

细胞定向干预：与传统的以免疫为中心的1型糖尿病发病机制观点一致，许多免疫调节策略都集中在靶向 T 效应细胞的抗体上。抗CD3抗体teplizumab和 otelixizumab已显示出一定程度的β细胞功能丧失。

teplizumab最近被美国食品和药物管理局授予突破性治疗地位。正在进行的III期试验（保护；ClinicalTrials.gov注册号NCT03875729) 旨在评估teplizumab在最近诊断为1型糖尿病的儿童和青少年中的益处和安全性。

细胞因子定向干预：抗炎细胞因子特异性化合物已成功用于例如风湿性疾病，已作为直接靶向1型糖尿病中T或B细胞的替代品进行了测试，简要总结如下。此外，为了刺激T调节细胞的增加，还对低剂量IL-2治疗进行了测试，结果有些乐观，最近的发展减轻了早期的警告，这包括可以说是狭窄的剂量范围和缺乏对T调节细胞的完全特异性。

治疗1型糖尿病的药物有哪些？

接下来，我们将重点关注选定的化合物，这些化合物因其在1型糖尿病中作为胰岛素辅助药物的潜在益处而受到关注。

胰淀素：胰淀素缺乏是1型糖尿病的公认特征。作为一种神经内分泌激素，胰淀素抑制胰高血糖素分泌并有助于降低餐后血糖变异性。作为餐时胰岛素的辅助药物，注射用胰岛淀粉样多肽类似物普兰林肽仅在美国获准用于治疗1型和2型糖尿病。在1型糖尿病中，普兰林肽已被证明可以在一定程度上改善餐后血糖水平。它的临床使用受到限制，可以说是因为疗效不佳，同时会出现副作用，例如恶心，最重要的是餐后低血糖。

二甲双胍 ： 二甲双胍是一种低成本药物，具有降糖作用，主要通过降低肝脏葡萄糖生成来实现。它不是1型糖尿病指南推荐的选择。然而，部分由于其对胰岛素抵抗的改善作用，二甲双胍在控制该疾病方面具有一定的前景，尤其是在儿童和青少年以及患有1型糖尿病的肥胖人群中，研究表明胰岛素需求减少和体重减轻。

维拉帕米：维拉帕米是一种常见的钙通道阻滞剂，几十年来一直用作抗高血压药物。在1型糖尿病小鼠模型中，维拉帕米通过一种机制促进功能性β细胞的存活，该机制涉及减少细胞氧化还原调节剂硫氧还蛋白相互作用蛋白的表达。在一项规模较小的II期试验中，维拉帕米在保护成人1型糖尿病患者进餐刺激的C肽分泌方面优于安慰剂，并且未发现安全问题。

未来展望

尽管对1型糖尿病预防和疾病缓解的研究不断产生令人鼓舞的数据，但上述讨论的方法在预防或管理1型糖尿病方面似乎都不够有效。因此，未来的努力将需要一个新的重点，利用先前在1型糖尿病免疫病理生理学方面的经验，同时探索整合已尝试或新治疗方式的联合疗法的前景。此外，从2型糖尿病中吸取的关于某些药物对例如体重和心肾风险的有益影响的经验教训也可能证明与1型糖尿病相关。

我们回顾了以下这些方面的选定未来前景。

免疫干预

越来越清楚的是，健康个体也存在对胰岛抗原的自身反应性，并且自体非清髓性造血干细胞移植后自身免疫复发。

联合疗法

已经建议并鼓励通过两个机制不同的目标将免疫调节与β细胞特异性成分结合起来的联合疗法。真正有利的联合疗法可以说是那些成分针对不同的致病途径（例如，全身性与β细胞特异性途径），从而在有益效果方面产生协同作用的疗法。这些联合疗法也应该是安全的，并且单独和联合使用时耐受性良好。

干细胞疗法

在地平线上，我们接近基于干细胞疗法的承诺，通过替换或补充已经丢失或功能失调的β细胞提供潜在的治疗方法。然而，干细胞衍生的β细胞也需要从免疫介导的破坏中拯救出来，这表明需要一定程度的免疫调节，即使在1型糖尿病中出现可行的干细胞疗法，除非完全有效的免疫-违抗胶囊可用。在这种情况下，更好的预防或治疗方案也将有助于实现更长期的 β 细胞移植物接受。

结语

虽然许多有趣的非胰岛素疗法在过去几十年未能充分发挥其潜力，但希望仍然存在，即所获得的知识已经为预防和管理1型糖尿病的更好选择开辟了道路。

总之，在我们看来，干细胞替代疗法和重新开发安全且耐受性良好的联合疗法是最有前途的新兴预防或治疗途径。