王福生院士领衔开展干细胞治疗慢加急性肝衰竭的临床研究招募：首例患者给药顺利完成！

2024年6月25日，由王福生院士领衔的团队（施明教授、胡谨华教授等）正在开展的一项脐带间充质干细胞治疗慢加急肝衰竭的多中心双盲随机对照试验方案公开发表在国际期刊《Gastroenterology and hepatology》上。已完成首例患者给药，过程顺利。该研究已获得中国人民解放军总医院第五医学中心的伦理批准(KY-2023-3-19-1)。^【1】

本研究参与医疗单位包括解放军总医院第五医学中心、北京佑安医院、树兰医院(杭州)和深圳市第三人民医院。

什么是慢加急性肝衰竭？

慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure, ACLF）是一种在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，伴随肝脏和肝外器官衰竭的高病死率复杂综合征。这种病状的内科综合治疗的短期病死率高达50%～90%。慢加急性肝衰竭的诱因复杂，发病机制不清，且由于不同国家、区域ACLF的病因、慢性肝病基础、研究人群等不同，导致慢加急性肝衰竭的定义、诊断标准、临床分型及预后评估等存在差异或争议。

目前慢加急性肝衰竭的治疗方法主要包括：病因治疗、内科综合治疗、人工肝治疗、肝脏移植和新兴的干细胞疗法。遗憾的是，这些方法并非对每个患者都有效，更重要的是：

对于内科与人工肝综合治疗效果欠佳的患者，肝移植是根本治疗手段。但鉴于目前供肝资源紧缺，且肝移植费用较高，加之慢加急性肝衰竭是不断动态演变的过程且具有异质性，慢加急性肝衰竭患者的全程管理与肝移植治疗时机的合理选择一直备受关注。近年来虽有不少研究进展，但仍存在争议，因此，需要迫切寻求能治疗并延长慢加急性肝衰竭患者生存时间的治疗方法。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗肝衰竭作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和分化潜能，为肝衰竭患者提供新的修复策略。并且已有研究显示，使用干细胞治疗肝衰竭患者是安全可行的。

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干细胞治疗慢加急性肝衰竭的临床研究

本次研究是一项多中心、双盲、两阶段、随机和安慰剂对照的临床试验。

• 在第一阶段，150名慢加急性肝衰竭（ACLF）患者将被招募并随机分配到对照组(50例)或间充质干细胞治疗组(100例)。他们将接受安慰剂或脐带来源的间充质干细胞 (UC-MSCs)治疗三次(在第0、1和2周)。
• 在第二阶段，在第一次脐带间充质干细胞输注后28天，间充质干细胞治疗组中的存活患者将进一步以1:1的比例随机分为间充质干细胞短期组和间充质干细胞长期组。他们将在第4周和第5周接受两轮额外的安慰剂或脐带间充质干细胞治疗。

本次研究主要终点是无移植存活率和治疗相关不良事件的发生率。次要终点包括国际标准化比率、总胆红素、血清白蛋白、血尿素氮、终末期肝病模型评分和Child-Turcotte-Pugh评分。

Child-Turcotte-Pugh评分（Child-Turcotte-Pugh score，简称CTP评分）是一种用于评估肝硬化患者肝脏功能储备和预后的临床评分系统。

计划研究开始日期为2023年9月30日，计划结束日期为2028年12月30日。

纳入标准

• 年龄在18到70岁之间，没有性别限制。
• 根据亚太肝病研究学会（APASL）的定义，慢加急性肝衰竭的特征是患有先前诊断或未诊断的慢性肝病或肝硬化的患者出现急性肝损伤，表现为黄疸（TB水平为5mg/dL或更高）和凝血病（INR为1.5或更高或凝血酶原活性低于40%），并在4周内伴有临床腹水、脑病或两者。
• 自愿同意签署知情同意书。

排除标准

• 患有急性肾损伤、上消化道出血、II级或以上肝性脑病或基线时未控制感染的患者。
• 在肝衰竭发作前，患者的既往指标，包括血小板计数（PLT）水平低于50×10⁹/L或CTP评分大于9。
• 肝癌或其他恶性肿瘤。
• 3个月内既往或计划肝移植。
• 主要肝外器官的严重器质性疾病。
• 研究者认为有静脉血栓形成或肺栓塞病史的患者不符合参加试验的条件。
• 孕妇、哺乳期妇女或近期打算要孩子的人。
• 高度过敏或有严重过敏史。
• 1个月内接受免疫抑制剂和免疫增强剂治疗。
• 过去5年中的药物滥用。
• 戒酒。
• 筛查前24个月内有严重精神障碍史，包括未控制的重度抑郁症或控制或未控制的精神病。
• 筛选前3个月内参加过其他临床试验或之前接受过干细胞治疗的人。
• 研究者认为患者不适合参与本研究的其他情况。

随机化和盲法

随机化：这项研究采用两阶段随机化。分配比例决定为第一阶段1:2，第二阶段1:1。如前所述，根据计算机生成的随机计划，患者将被随机分为不同的组。

盲法：将对研究者和参与者实施盲法程序。将为每位患者制作揭盲信封，用于揭盲或揭盲后的紧急揭盲。由于细胞产品的特殊性，药品管理人员会受到遮蔽 。将根据随机编码表中相应随机数的分组结果制备试剂。考试和质量检查将同时进行。

将进行两次非盲会议。在试验的第一阶段，每个参与者完成输注和临床观察后，将进行第一次非盲会议。研究者将在第一次非盲期后对参与者进行评估，合格的参与者将接受第二次盲期。在数据审查会议上锁定数据库后，将进行第二次非盲会议。

收集的临床数据将包括人口统计信息、病史、治疗史、个人史、过敏史、尿妊娠试验、传染病抗体试验、自身抗体试验、甲状腺功能试验、体检、生命体征、腹部超声、血常规、尿常规、肝肾功能、血氨、血脂、电解质、凝血功能、大便常规、肿瘤标志物、外周血细胞免疫表型、CTP评分和MELD评分等。

治疗和干预方案

除了研究药物干预的差异，所有患者都将根据治疗指南接受CVT。

本试验中使用的安慰剂是含有5%人血清白蛋白的生理盐水，其外观与间充质干细胞试剂相似。安慰剂和细胞试剂都包装在避光袋中。间充质干细胞试剂经外周静脉输注，每次的剂量为1.5×10⁸个脐带间充质干细胞。干预详情如下:

• 对照组：CVT+安慰剂治疗，包括在第0、1、2周静脉输注安慰剂。在第4周时间线，对照组中幸存的患者将继续接受CVT，并在完成三次安慰剂输注后接受随访。
• 间充质干细胞治疗组：CVT+间充质干细胞治疗，在第0、1、2周静脉输注间充质干细胞，共三次。符合二次招募条件的患者将被随机分为间充质干细胞短期组和间充质干细胞长期组。
  • 间充质干细胞短期组将在第4周和第5周接受两次额外的安慰剂静脉输注。
  • 间充质干细胞长期组将在第4周和第5周接受额外的UC-MSCs静脉输注，每次1.5×10⁸个UC-MSCs，共进行另外两次。

简而言之，在整个临床试验期间，对照组将不接受脐带间充质干细胞治疗，MSCs-短期组将接受总共三轮间充质干细胞治疗，MSCs-长期组将接受五轮间充质干细胞治疗。（如图2所示）

干细胞用于治疗慢加急性肝衰竭的作用机制及优势 

临床上运用干细胞来达到治疗慢加急性肝衰竭的效果主要有以下三个作用机制：

• 首先，干细胞通过静脉输注到体内后，能够聚集在肝脏，从而在局部发挥免疫调节作用。我们知道免疫细胞介导的炎症反应在慢加急性肝衰竭发病及进展中起至关重要的作用。在这个过程中，干细胞通过聚集在炎症部位，可以减轻免疫细胞的异常激活，降低肝脏内的炎症反应，也就是发挥了“免疫调节作用”，使其恢复平衡。
• 其次，干细胞具有“直接的抗炎作用”。改善肝脏的微环境，干细胞可以降低肝脏内星状细胞的活性，从而减少肝组织里面的抗原物质——胶原的产生。
• 第三，干细胞可以促进肝再生和肝损伤修复。干细胞可以分泌一些肝细胞生长因子（HGF），降低干细胞凋亡并促进肝脏干细胞的再生，从而发挥“组织修复的作用”。

总体而言，干细胞主要是通过免疫调节作用、直接抗炎作用以及参与肝再生和肝损伤修复的进程在治疗慢加急性肝衰竭中发挥巨大潜力。而干细胞的这些作用特点也决定了它的作用优势，因此应用干细胞治疗肝病的研究最为广泛。

研究目的

主要终点是第一次输注间充质干细胞或安慰剂后1周、2周、3周、4周、5周、8周、12周、24周和53周的无移植存活率，以及0天、3天、1周、2周、3周、4周、5周、8周、12周、24周和53周的治疗中出现的不良事件的发生率。

次要终点是首次输注间充质干细胞或安慰剂后1周、0天、3天、1周、2周、3周、4周、5周、12周、24周和53周的国际标准化比值（INR）、总胆红素（TB）、白蛋白和血尿素氮水平，以及1周、1周、2周、3周、4周、5周、12周、24周和53周的终末期肝病模型（MELD）评分和CTP评分。

目前，间充质干细胞治疗慢加急性肝衰竭的临床试验仍在进行中，满足试验要求者，可申请加入。

【1】Wang Y, Li M, Yang T, et al Human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of acute-on-chronic liver failure: protocol for a multicentre random double-blind placebo-controlled trial BMJ Open 2024;14:e084237. doi: 10.1136/bmjopen-2024-084237

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