日本开创性的干细胞试验报告了有希望的早期结果

日本开创性的干细胞试验报告了有希望的早期结果

该国已投资数亿美元用于研究诱导多能干细胞治疗病变器官。

一些测试重新编程的干细胞是否可以修复病变器官的首批试验已经开始报告阳性结果。参与这些研究的研究团队都位于日本，他们表示他们提供了早期暗示，表明人们热切期待的技术是有效的。但国外的许多研究人员对夸大这些试验的重要性持谨慎态度，称这些试验规模很小，而且结果尚未经过同行评审。

诱导多能干细胞 (iPS) 是那些从成熟细胞（通常取自皮肤）重新编程为胚胎样状态的细胞。从那里，它们可以变成任何细胞类型，并用于修复受损的器官。

1月，研究人员在一份预印本中报告说，日本第一个接受由重新编程的干细胞制成的心肌细胞移植的人在手术后心脏功能得到改善。然后，在4月，另一个小组宣布，在他们的患病角膜移植了由重新编程的干细胞制成的角膜细胞后，几个人的视​​力得到了改善——这是世界上第一个。

德国哥廷根大学医学中心的药理学家 Wolfram-Hubertus Zimmermann 表示，正在进行的试验“为基于 iPS 细胞的疗法从实验室到患者的进化提供了令人鼓舞的初步见解”。

迄今为止，日本iPS细胞试验的最大影响是它们“让全世界的人们相信它是可行的”，马里兰州贝塞斯达美国国家眼科研究所的转化干细胞研究员 Kapil Bharti 说.

寄予厚望

iPS细胞领域在日本非常受欢迎，这在很大程度上是因为是京都大学的当地科学家山中伸弥 (Shinya Yamanaka) 发现了如何制造细胞。2012年，山中伸弥因其2006年的发现获得诺贝尔医学奖，人们对iPS细胞的潜在用途的期望在2012年飙升。2013年，日本政府宣布将在未来十年内向再生医学投入1100亿日元（今天的8.14亿美元）。

在那段时间里，日本科学家至少开展了十项人体试验。这些在很大程度上表明该技术是安全的，但尚未确定它具有有益效果。日本神户细胞治疗公司 Vision Care 的眼科医生兼总裁 Masayo Takahashi 说，现在，公众的热情已经减弱，这威胁到未来的政府资金。

“iPS 细胞技术问世仅16年。将其用于临床测试的速度快得令人难以置信，”Zimmermann说。“挑战在于，这一切都是在公众高度关注的情况下发生的。”

治疗视力丧失

角膜研究旨在治疗因缺乏修复角膜所需的干细胞而有严重视力障碍的人。从2019年开始，日本大阪大学的眼科医生Kohji Nishida使用来自供体的iPS细胞来制造角膜细胞片，并将其植入四名参与者的每只眼睛中。

西田的试验并不是第一个使用iPS细胞修复眼部疾病的试验。从2014年开始，Takahashi领导了两项研究，使用iPS细胞治疗七名黄斑变性患者，这是一种视力逐渐恶化的疾病。在这些研究中，视网膜细胞似乎在移植后存活下来，参与者的视力也没有变差——这是成功的标志，高桥说。但科学家表示，很难证明这些细胞是否有助于减缓视力退化。

在4月4日的新闻发布会上，西田报告了iPS细胞治疗改善视力的第一个证据。三名参与者在手术一年后视力明显改善——第四名参与者的视力基本保持不变，因为他们患有白内障。西田还报告了有关视力改善的数据。他说，任何参与者的初始疾病都没有复发，其中一些人在两年多前接受过手术；这表明细胞在移植后存活下来。他正在准备一份供发表和同行评审的手稿，他计划开始一项更大规模的试验，参与者超过10人。

令人鼓舞的结果

日本以外的研究人员表示，角膜试验规模太小，无法确定治疗的有效性，但他们对结果感到鼓舞。“我确信患者的视力正在好转，这是一个好兆头，”Bharti 说，他正在领导一项使用重新编程的干细胞治疗黄斑变性的试验。但是，他说，“我们应该小心，不要将这些试验称为有效试验”。

在日本，观察到的细胞有益作用提高了科学家的士气。“我很高兴角膜现在可以显示这一点，”高桥说。她说，这些结果对日本的再生医学非常重要。

大阪大学心脏外科医生、试验负责人Yoshiki Sawa表示，另一项正在进行的试验也显示出有希望的迹象，在该试验中，供体细胞被重新编程为心肌细胞。在他一月份发布的预印本中，他报告了三个接受治疗的人中第一个人的结果。

Sawa现在说这三人——年龄在五十、六十和七十岁之间——都已经康复并正在工作。他的目标是在今年年底前再招募五名参与者。

病例报告很重要，很高兴看到试验参与者没有患上肿瘤或心律不齐，Zimmermann 说，他也在使用 iPS 细胞衍生的心肌细胞进行试验。但尚不清楚任何观察到的症状改善是移植细胞的直接结果还是由于手术的其他方面。他说，参与者接受了低剂量的细胞，这些细胞在免疫抑制药物给药后的三个月内无法存活。“这不是一个显着的改进；这是一种稳定。”

不过，日本的研究人员表示，试验结果是在关键时刻得出的：政府2013年对该领域的投资将于明年结束，尤其是角膜结果可能有助于证明对该技术的持续投资是合理的。

高桥听说政府下一次再生医学的预算会减少，这会产生流动效应。加州拉霍亚斯克里普斯研究所的干细胞研究员 Jeanne Loring 说，在日本，目前该领域的人员太多，无法获得足够的投资。“不是每个人都能突破。”

产业支持

研究人员也仍然面临其他障碍；其中最主要的是降低生产细胞的成本，并获得行业支持以使该技术超越小型研究和试验。京都大学的细胞生物学家 Koji Eto 正在领导一项涉及从iPS细胞衍生的血小板的试验，他说许多临床试验可能无法筹集到商业化所需的资金，因此将不得不停止。

京都大学神经外科医生Jun Takahashi说，要获得行业支持，科学家需要证明这些疗法有效。他说，正在进行的临床试验的结果将至关重要。

他参与了一项有望很快报告结果的试验，研究人员在该试验中使用来自供体的iPS细胞来生成产生多巴胺的神经元。他们在2018年至2021年期间将这些植入了7名帕金森病患者的大脑中。高桥说，到目前为止还没有观察到严重的不良事件。参与者在手术后接受两年观察，他们的神经系统症状将被评估，预计2024年会有结果。“最好的情况是患者的症状好转，”他说。

如果Jun Takahashi和Sawa的试验证明了无副作用的临床疗效的有力证据，这些疗法可能成为第一个获得有条件批准在日本销售的疗法，作为政府再生医学快速通道计划的一部分。

自然 609 , 235 (2022)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-02232-7