渐冻症治疗的新希望，78例患者证明干细胞治疗渐冻症的安全性和有效性

渐冻症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），又称肌萎缩侧索硬化。是一种慢性进行性神经系统变性疾病，主要影响控制肌肉运动的神经细胞（运动神经元）。这种疾病会导致肌肉逐渐萎缩和无力，最终可能导致完全瘫痪。

肌萎缩一词指的是肌肉逐渐衰弱。这种衰弱是由于神经缓慢而逐渐地被破坏（神经退化）造成的。最终，患者可能无法进食、说话、走动或呼吸。

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中国渐冻症患者实情

在中国，渐冻症的发病率呈线性增长，且在老龄化趋势下，患者数量预计将继续增加。据估计，中国每年新增渐冻症患者约2.3万例，全国的渐冻症患者人数约有6至10万人，占全球渐冻症患者的10%到20%。

渐冻症的早期诊断面临挑战，患者从症状出现到确诊通常需要9-15个月。治疗方面，目前渐冻症尚无根治方法，治疗主要集中在缓解症状、延缓病程进展和提高患者生活质量。药物治疗、呼吸支持、营养管理、干细胞疗法、康复训练等是当前的治疗手段。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗渐冻症作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和分化潜能，为渐冻症患者提供新的修复策略。

本文通过分析总结4项78例渐冻症患者的干细胞移植临床研究试验结果，从而评估干细胞移植作为渐冻症患者的潜在治疗方法的安全性和有效性。

78例患者证明干细胞治疗渐冻症的安全性和有效性

①临床试验一：间充质干细胞移植治疗渐冻症患者的安全性和效果

2010年10月 ，神经内科、神经免疫学实验室和Agnes Ginges神经遗传学和多发性硬化症中心在行业期刊《JAMA Neurology》上发表了一篇关于《多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症患者间充质干细胞移植的安全性和免疫学效果》的研究成果。^【1】

共招募了15名MS患者（平均[SD]扩展残疾状态量表[EDSS]评分，6.7[1.0]）和19名ALS患者（平均 [SD] 肌萎缩侧索硬化症功能评定量表[ALSFRS]评分，20.8[8.0]）。

有效性评估

在MS患者中，平均EDSS评分逐渐下降（表明功能改善），从治疗前的6.7(1.0)下降到MSC注射后1个月的 6.1(1.2)，3个月的5.9(1.4)和6个月的5.9 (1.6)（分别为P<0.001、P<0.001和P=0.001，双尾配对t检验）（图A）。

在患有ALS的患者中，平均ALSFRS评分在筛选访问和MSC注射当天之间的2个月内略有下降，随后在6个月的随访期间保持稳定。

磁共振成像显示脑室枕角中的MSCs，表明氧化铁标记细胞可能在脑膜、蛛网膜下腔和脊髓中迁移。免疫学分析显示，在干细胞移植后24小时，CD4⁺CD25⁺调节性T细胞比例增加，淋巴细胞增殖反应降低，以及髓系树突状细胞上CD40⁺、CD83⁺、CD86⁺和HLA-DR的表达。

安全性评估

34名患者中，有21名在干细胞注射后出现轻度自限性发热反应（体温 ≤ 37.5°C），持续时间为8至24小时。15名患者报告出现头痛，持续时间最长为7天，主要与腰椎穿刺有关。在长达25个月的随访期间，没有任何患者报告出现重大不良反应。

②临床试验二：干细胞移植治疗渐冻症症的安全性及临床效果

2016年3月 ，希伯来大学医学中心神经内科在行业期刊《JAMA Neurology》上发表了一篇关于《间充质干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的安全性及临床效果1/2期和2a期临床试验结果》的研究成果。^【2】

以色列耶路撒冷哈达萨医疗中心于2011年6月至2014年10月招募了26名渐冻症患者。

有效性评估

在2项连续开放标签研究中，发现使用自体 MSC-NTF 细胞通过鞘内 (IT)、肌肉内 (IM) 或联合 (IT+IM) 给药治疗渐冻症患者是安全且耐受性良好的。

在试验的2a期阶段，MSC-NTF细胞移植后观察到ALS-FRS-R评分和FVC每月下降率更显著改善（分别从 -1.4到-0.6和从-2.6%到0.86%。

分析显示，FVC进展率有统计学显著改善（P=0.036；n=15），并且ALS-FRS-R评分进展率有改善趋势（非常接近统计学显著性）（P=0.052；n=15）对于接受完整随访的患者。

接受IT（或IT+IM）治疗的患者用力肺活量和渐冻症功能评定量表修订评分的进展速度降低。

安全性评估

观察到的大多数不良事件为I级和II级，且为短暂性，与MSC-NTF细胞的给药密切相关。这些不良事件主要包括头痛、发烧、呕吐、腿部和背部疼痛以及颈部僵硬。实验室参数（包括血细胞计数、生物化学、肾功能和肝功能、甲状腺功能和尿液分析）均未发生显著变化。手臂肌肉的磁共振图像未显示任何患者注射部位有任何显著病理（既​​无感染也无肿瘤形成）。

③临床试验三：骨髓间充质干细胞移植治疗渐冻症症的安全性和有效性

2021年12月，伊朗马什哈德医科大学免疫学研究中心在行业期刊《Regenerative Therapy》上发表了一篇关于《骨髓间充质干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的安全性和有效性》的研究成果。^【3】

参与者年龄在18至75岁之间，患有渐冻症病史至少1年。15名患者(n=15)符合ElEscorial标准，确诊患有渐冻症，被选为本研究对象。

有效性评估

在应用骨髓间充质干细胞后，各个患者的ALSFRS-R值在3个月内保持稳定（图B). 所有患者的ALSFRS-R评分回归分析表明，与植入前评分相比，骨髓间充质干细胞移植1个月（β=0.81，R²=0.051；P=0.812）和3个月（β=0.86，R²=0.004；P=0.985）后ALSFRS-R斜率无显著降低（图A–B）。

此外，还评估并比较了移植前后的FVC评分。与植入前相比，BM-MSCs移植后1个月和3个月的FVC斜率之间没有显著差异（图C–D)。个体患者在接受细胞治疗的3个月内，FVC 的平均值保持稳定（图D).

安全性评估

为了评估安全性，所有渐冻症患者在接受自体BM-MSC治疗后均接受了3天的监测。本次临床试验的15名患者在随访期间均未出现严重不良反应。第3天，所有患者均出现轻度/中度头痛，类似于标准腰椎穿刺后的头痛，这些症状在24小时后缓解。

④临床试验四：人类神经干细胞移植到渐冻症患者的脊髓中的效果

2022年9月5日，美国加利福尼亚州洛杉矶雪松西奈脊柱中心在国际期刊《Nature Medicine》上发表了一篇关于《将分泌GDNF的人类神经祖细胞移植到ALS患者的脊髓中：一项1/2a期临床试验》的研究成果。^【4】

21名患者被选中进行筛选，18名符合条件的患者被随机分配参加本次试验，条件包括根据El Escorial标准诊断为ALS，患病时间≤3年，临床或肌电图显示腰椎运动神经元受累，仰卧用力肺活量>60%。

有效性评估

在注射移植后，研究团队对患者进行了一年的随访，以测量治疗和未治疗腿的力量，结果显示，与未治疗的腿相比，细胞移植治疗没有对腿的肌肉力量产生负面影响。此外，研究团队对13名因疾病进展而去世的参与者的检测中发现这些移植的细胞持续存在且有GDNF蛋白的产生。

研究表明，一次工程神经祖细胞的注射可以在移植后长达42个月内为渐冻症患者脊髓提供新的支持细胞和 GDNF输送。

参与者的渐冻症功能评定量表修订版 (ALSFRS-R) 评分平均进步速度为每月1.2分（95%置信区间 (Cl) 每月-1.5至-0.9分），这是渐冻症试验参与者的典型特征。

安全性评估

术后即刻，89%的低剂量组患者和67%的高剂量组患者报告在手术部位神经支配的区域出现感觉减退和/或感觉异常和/或疼痛/不适，大约在L2-L4皮节，对应于大腿前部，这可能是由于注射过程中针头经过所致。

试验期间没有严重不良事件归因于该产品。选择试验样本量以确保>80%的功效来检测不良事件或其他安全结果，这些结果预期发生率至少为9%。这些结果表明该1/2a期试验已达到其安全性的主要目标。

干细胞治疗渐冻症的临床研究进展

截止2024年8月26日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗渐冻症临床研究项目有52项，已完成的有22项。

结论

临床研究结果显示干细胞治疗渐冻症是有效且安全的，可以分化为运动神经元样细胞，替换退化或死亡的神经元并且能够减缓渐冻症的进展并提高患者的存活率。

尽管干细胞治疗总体上安全，仍存在一些潜在风险，例如，低热和头晕和轻微不适反应。因此，患者在接受干细胞治疗前需要进行详细的检查和评估，并在专业医生的指导下进行治疗。

随着研究的深入和技术的成熟，我们期待干细胞治疗能够在渐冻症治疗中发挥更大的作用。

【1】Karussis D, Karageorgiou C, Vaknin-Dembinsky A, et al. Safety and Immunological Effects of Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Patients With Multiple Sclerosis and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Arch Neurol. 2010;67(10):1187–1194. doi:10.1001/archneurol.2010.248

【2】Petrou P, Gothelf Y, Argov Z, et al. Safety and Clinical Effects of Mesenchymal Stem Cells Secreting Neurotrophic Factor Transplantation in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis: Results of Phase 1/2 and 2a Clinical Trials. JAMA Neurol. 2016;73(3):337–344. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4321

【3】Safety and efficacy of bone marrow derived-mesenchymal stem cells transplantation in patients with amyotrophic lateral sclerosis https://doi.org/10.1016/j.reth.2021.07.006

【4】Baloh, R.H., Johnson, J.P., Avalos, P. et al. Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial. Nat Med 28, 1813–1822 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01956-3

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