临床案例总结|干细胞治疗成为了类风湿关节炎患者的救星

简介：类风湿性关节炎是一种无法治愈的慢性自身免疫性疾病，影响着全球约 1% 的人口，主要影响女性性。该疾病因免疫自身耐受性丧失而引起，特征为慢性炎症和关节进行性破坏 。

类风湿性关节炎的病因不明，许多因素都会导致其发展，包括遗传、环境和免疫因素。

类风湿性关节炎患者的标准治疗包括非甾体抗炎药。虽然这些药物可以改善症状和体征，但它们对改变类风湿性关节炎相关的结构进展和长期残疾几乎没有作用。过去，只有在有侵蚀（骨骼上有孔洞）的放射学证据时，才会使用改善病情的抗风湿药进行进一步治疗。

随着对疾病病理生理学的深入了解和类风湿关节炎治疗的显著进步，人们开发出了更有效的治疗方法，干细胞疗法让疾病活动性控制、疼痛程度和关节损伤得到改善。

间充质干细胞可能成为类风湿关节炎患者的一种有吸引力的治疗选择，因为这些细胞具有再生和免疫调节能力。

临床案例总结|干细胞治疗成为了类风湿关节炎患者的救星

2021年2月24日，英国诺丁汉特伦特大学在国际期刊《Front. Immunol.》上发布了一篇《类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮中的多能间充质基质细胞；从发病机制中的主导作用到潜在的治疗救星？》的实验结果。

其中类风湿关节炎的板块中研究表明间充质干细胞对于治疗类风湿关节炎有效果。

目的：有巩固这些知识对于进一步了解间充质干细胞用于免疫稳态恢复的新兴领域以及促进治疗方法的开发和优化至关重要，特别是对于对所有现有疗法均有耐药性的耐药性风湿性自身免疫性疾病。

方法：四项研究总共663名患者加入此项试验，我们专注于实验模型环境中的这些疾病以及在人类中出现的初步临床试验数据，其中概念验证临床前研究表明全身间充质干细胞输注对类风湿关节炎患者具有有益影响。

使用间充质干细胞治疗类风湿关节炎的四项临床试验

临床研究一：《人脐带间充质干细胞治疗活动性类风湿关节炎患者的安全性和有效性》

2013年中国人民解放军第323医院王黎明等研究人员在国际期刊《Stem cell development》上发布了一篇《人脐带间充质干细胞治疗活动性类风湿关节炎患者的安全性和有效性》的研究结果。

介绍：Wang 等人进行了两项研究；一项是 I/II 期临床试验，治疗了172名类风湿关节炎患者，并进行了长达8个月的随访 。

结果：患者者通过静脉注射分为两组接受不同的治疗：改善病情的抗风湿药物 (DMARDs) 加不含脐带间充质干细胞的培养基，或 DMARDs 加脐带间充质干细胞组（每次4×10⁷个细胞）。记录不良事件和临床信息。进行血清学标志物测试以评估安全性和疾病活动性。

测量血清中炎性趋化因子/细胞因子的水平，并分析外周血淋巴细胞亚群。输注期间或之后均未观察到严重不良反应。

.DMARDs加不含脐带间充质干细胞的培养基组与DMARDs加UC-MSCs组治疗前后3个月健康评估问卷(HAQ)、28关节疾病活动度评分(DAS28)、CRP、RF及调节性T细胞评分比较。

(A)评估HAQ评分；

(B)测定DAS28评分；

(C)评估血清CRP水平；

(D)测定血清RF水平；

(E)检测CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞占CD4+T细胞的百分比。

白柱代表治疗前数值，暗柱代表治疗后数据。 *P < 0.05，治疗前与治疗后；#P < 0.01，治疗前后；cP < 0.05，两组治疗后； &P < 0.01，两组治疗后。DMARDs 加培养基不含 UC-MSCs 组 n = 36；DMARDs 加 UC-MSCs 组 n = 58。CRP，C 反应蛋白；RF，类风湿因子。

首次脐带间充质干细胞注射治疗后，患者血清肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平降低（P<0.05），外周血CD4(+)CD25(+)Foxp3(+)调节性T细胞百分比升高（P<0.05）。

治疗效果无需持续给药即可维持3-6个月，与外周血调节性T细胞百分比升高相关。在此期间后重复输注可以增强治疗效果。根据美国风湿病学会改善标准、28关节疾病活动评分和健康评估问卷，治疗后疾病得到显著缓解。

因此，我们的数据表明，使用DMARDS加脐带间充质干细胞治疗可为活动性类风湿关节炎患者提供安全、显著和持久的临床益处。

临床研究二：《脐带间充质干细胞治疗类风湿关节炎患者的疗效和安全性：一项前瞻性 I/II 期研究》

2019年12月中国人民解放军空军第986医院在国际杂志《Drug development treatment》发布了一篇《脐带间充质干细胞治疗类风湿关节炎患者的疗效和安全性：一项前瞻性 I/II 期研究》的研究结果。

介绍：这一项是对 64 名患者的研究，随访时间为 3 年，以获取长期结果。

结果：在这两项研究中，患者均接受了单剂量系统注射同种异体脐带间充质干细胞（4 × 10 ⁷ 个细胞/患者）联合低剂量 DMARD 治疗（来氟米特、硫酸羟氯喹或甲氨蝶呤）。

结果是没有严重的不良反应，并且通过美国风湿病学会改善标准 (ACR)、DAS-28、ESR 和健康评估问卷 (HAQ) 测量缓解。

此外，还报告了低水平的 CRP、类风湿因子 (RF) 和抗环瓜氨酸肽 (抗 CCP) 抗体、TNF-α 和 IL-6 细胞因子。两项研究均报告了这些临床结果，以及血液T-reg细胞百分比的增加。

临床研究三：《血清IFN-γ水平预测间充质干细胞移植对活动性类风湿关节炎的治疗效果》

2018年第三军医大学大坪医院野战外科研究所在国际杂志《Journal of Translational Medicine》上发布了一篇《血清 IFN-γ 水平预测间充质干细胞移植对活动性类风湿关节炎的治疗效果》的研究结果。

介绍：一项小型研究针对9名类风湿关节炎患者，这些患者未接受任何生物化合物治疗，但接受了静脉注射同种异体脐带间充质干细胞。

在这项 I 期临床试验中，间充质干细胞剂量为每名受试者 2.5×10⁷个、5×10⁷个或 1×10⁸个脐带间充质干细胞。

结果：

疾病活动性评估。各组间充质干细胞注射前后的 DAS28 值、HAQ 评分、ESR 和 CRP 水平。

(a) DAS28 值；

(b)HAQ评分；

(c)血清 ESR；

(d)血清 CRP 水平；

(e)反应组 MSCT 后醋酸泼尼松剂量的变化；

每个点代表反应组中的一名患者（n = 23）。*P < 0.05，与 MSCT 前的反应组相比；^& P < 0.05，与无反应组和对照组相比，根据单因素方差分析。误差线表示 SEM。CRP C 反应蛋白、ESR红细胞沉降率

安全性、DAS28、HAQ 和 VAS 评分下降以及血液中ESR、CRP、IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α 水平下降（尤其是在 MSC 剂量较高的情况下）均有所改善。

安全性评估：间充质干细胞注射治疗期间及治疗后未发生严重急性不良事件。3例患者在间充质干细胞输注后出现寒战或发热（≤ 39 ℃），但未经任何干预在3小时内恢复。

无患者发生移植物抗宿主病 (GVHD)，亦无严重感染。常规血液检查、肝肾功能分析、胸部 X 光检查、尿液分析或心电图检查均未发现明显异常。

临床研究四：《自体骨髓间充质干细胞移植对难治性类风湿关节炎患者调节性T细胞的充分免疫调节作用》

2020年4月28日，“伊朗马什哈德医科大学”与“伊朗托尔巴特海达里耶医科大学”在国际杂志《Journal of Immunology Research》上发布了一篇《自体骨髓间充质干细胞移植对难治性类风湿关节炎患者调节性T细胞的充分免疫调节作用》的研究结果。

介绍：一项先导研究涉及13名难治性类风湿关节炎患者，他们联合常规疗法静脉输注了一剂自体骨髓间充质干细胞（1 至 2 × 10 ⁶个细胞/kg 体重）。

结果

MSCT 前后上清液中的细胞因子水平：

（a）IL-4；（b）IL-10；

（c）TGF- β；（d）IL-17A；

（e）TNF- α；（f）IFN- γ。

数据以平均值±SEM 表示。   ^∗ P < 0.05 和  ^∗∗ P < 0.01。MSCT：间充质干细胞移植；TGF- β：转化生长因子-β；TNF- α：肿瘤坏死因子-α；IFN- γ：干扰素-γ；SEM：平均值的标准误差。

当前数据表明，间充质干细胞疗法对难治性类风湿关节炎患者具有显著的免疫调节作用，尤其是通过增加 IL-10 和 TGF- β的蛋白质水平，这两种细胞因子是 Tregs 的重要因子。此外，在干预结束时，Tregs的独特转录因子 FOXP3 基因表达的大幅增加可能反映了 MSCs 在免疫系统中将 T 淋巴细胞分化为Tregs的能力。

不良事件：在 12 个月的随访期间，13 名患者均未观察到任何负面事件。

结论

总而言之，多项临床试验已为间充质干细胞的安全性提供了支持，特别是对于难治性类风湿关节炎。在后续的随访中未出现任何不良反应。

参考资料：El-Jawhari JJ, El-Sherbiny Y, McGonagle D and Jones E (2021) Multipotent Mesenchymal Stromal Cells in Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus; From a Leading Role in Pathogenesis to Potential Therapeutic Saviors? Front. Immunol. 12:643170. doi: 10.3389/fimmu.2021.643170.

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